TMJ artroskopi jämfört med artrocentes vid diskförskjutning utan reduktion (ACALL)

1. BAKGRUND Den temporomandibulära leden (TMJ) är en bilateral led som består av två brosktäckta benytor som artikulerar mot varandra under munöppning och stängning. En tät broskskiva ligger mellan de två ledytorna.

   Disc displacement (DD) kännetecknas av en felaktig placering av TMJ-skivan i förhållande till de ledade ytorna och påverkar upp till 30 % av befolkningen. DD utan reduktion (DDwoR) är en subdiagnos av DD där den felaktiga diskpositionen och tillhörande inflammation hämmar TMJ-rörelsen och artros successivt utvecklas. Den drabbade patienten lider av minskad munöppningsförmåga och smärta vid munöppning och vid tuggning, vilket leder till begränsningar i matintag, tal och sociala aktiviteter. En färsk svensk publikation har visat att patienter med TMJ-störningar hade fler dagars arbetsinvaliditet (2-3 gånger längre) jämfört med en icke-TMD-kohort som följts under en tioårsperiod. Beroendet på sociala förmåner i gruppen patienter som genomgick TMJ-operation mer än en gång var mer accentuerad jämfört med andra patienter med TMJ-störning.

   Den primära behandlingen för DDwoR är icke-kirurgisk, det vill säga sjukgymnastik, farmakologisk behandling och/eller ocklusal skenabehandling. Om icke-kirurgisk behandling misslyckas, kan artroskopisk lys och sköljning (ALL) eller artrocentes (AC) övervägas. ALL utförs med en stavformad lins insatt i TMJ-kaviteten som möjliggör direkt visualisering. Det operativa förfarandet involverar manipulering av skivans position, frigöring av vidhäftningar (lys) och spolning (sköljning) av leden med antingen saltlösning eller Ringers lösning. Vanligtvis utförs ingreppet under narkos, men det finns rapporter om ALLA utförda i lokalbedövning eller medveten sedering. Framgångsfrekvenser på 75-88 % rapporteras. I AC sätts två nålar in i ledhålan för att skölja TMJ. Metoden tillåter inte visualisering av leden. AC utförs ofta tillsammans med öppnings- och stängningsmanövrar av underkäken för att möjliggöra manipulering av skivans position. AC rapporteras utföras under generell anestesi, men även under lokalbedövning eller medveten sedering. AC rapporteras oftast ha en högre framgångsfrekvens jämfört med ALL, med siffror som sträcker sig från 66-100 %. De jämförda siffrorna är dock hämtade från kohortstudier utan kontrollgrupp. Det finns några randomiserade och kontrollerade studier som jämför ALL med AC. Fridrich et al. genomfört en randomiserad studie utan blindning och innefattar även två olika diagnoser, DDwoR och diskförskjutning med reduktion (DDwR). Patienturvalet var litet, 20 patienter. Murakami et al. genomförde en studie som inkluderade tre interventioner: icke-kirurgiska, ALL och AC. Studien var inte blindad och inte randomiserad, och 25 patienter inkluderades i ALL-gruppen och 20 patienter i AC-gruppen. Patienterna hade diagnosen DDwoR. I en tredje studie behandlades totalt 63 patienter, 33 genomgick artroskopi och 29 genomgick artrocentes. Studien var inte blind och 8 av de inkluderade patienterna diagnostiserades med DDwR och de återstående med DDwoR. Alla tre studierna visade ett bättre resultat för patienter som behandlades med artroskopi, även om resultatet inte var signifikant i två av studierna. I en metaanalys publicerad 2015 hade både MIO och patientbedömd TMJ-smärta signifikant bättre resultat vid artroskopi.

   Ledvätska från TMJ har använts sedan mitten av 90-talet mest för att analysera inflammatoriska markörer. Proteomics är en relativt ny teknik för att analysera proteinprofiler och har bara använts ett par gånger inom området TMJ-patologi. Eftersom etiologin för DD fortfarande inte är känd, ger proteomics en omfattande insikt om proteinprofilen för TMJ-störningar.

   Det finns mycket få RCT som jämför resultatet av ALL och AC hos patienter med DDwoR och hittills ingen med en blindning. Syftet med denna studie är att utvärdera resultatet av ALL och AC vid behandling av DDwoR på ett dubbelblindt sätt. Ett annat syfte är att undersöka synovialvätskans proteinprofil i TMJ DD och att se om patientspecifika skillnader kan vara kopplade till kirurgiskt resultat, lokal inflammation, lokal smärta eller nivå av degenerativa förändringar.

2. HYPOTES/FORSKNINGSFRÅGOR ALLA har ett överlägset resultat jämfört med AC som behandlar patienter med DDwoR. Resultatet kommer att utvärderas longitudinellt genom maximal munöppningskapacitet, patientrapporterad TMJ-smärta och TMJ-handikapp, och frågeformulär för livskvalitet (QoL) vid förutbestämda tidpunkter under en 24-månaders postoperativ period.

   Den primära forskningsfrågan är vilken operationsmetod som bäst förbättrar ovan angivna variabler.

   En sekundär fråga är om det finns en identifierbar proteinprofil avseende DDwoR.

   En tertiär fråga är om någon pre- eller perioperativ variabel/-er skulle kunna identifieras som en prediktor för utfall.

   En kvartär är inverkan från DDwoR på QoL och de kirurgiska resultatens inverkan på QoL.

   En sista fråga är om ingen av terapierna är bättre än den andra, skiljer sig återhämtningstiden efter operationen mellan ALL och AC.

3. METODER 3.1. Studiedesign

Randomiserad, dubbelblind, kontrollerad studie där utfallet av ALL och AC på patienter med DDwoR jämförs.

3.2. Datakälla

Alla patienter som remitteras till käk- och käkkirurgiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, med diagnosen DDwoR och som tidigare inte svarat på icke-kirurgisk behandling kommer att inkluderas.

3.3. Exponering/intervention

Patienterna kommer att tilldelas antingen ALL eller AC. Båda behandlingarna kommer att utföras under narkos. Randomiseringen kommer att göras i block om två i förhållandet 1:1. En datormjukvara som tillhandahålls av KTA (Karolinska Trial Alliance) kommer att hantera randomiseringsprocessen. Vid tidpunkten för operationen, när patienten är under narkos och draperad i steril trasa, kommer patienten att tilldelas antingen ALL eller AC. På detta sätt kommer interventionen eller placebobehandlingen att bli blind för patienten men inte för kirurgen. Den som utvärderar resultatet av operationen (bedömaren) kommer inte att veta vilken behandling patienten har genomgått. De två kirurgiska ingreppen beskrivs nedan.

ALLA: Det kirurgiska ingreppet utförs enligt den ursprungliga beskrivningen av tekniken. Lokalt Under operationen sköljs ledutrymmet med minst 300 ml saltlösning. En tryckinfusionsanordning (InfuseITTM) inställd på 175 mmHg kommer att användas för att standardisera bevattningstrycket. I början av gemensam spolning samlas den första 50 ml utflödesspolningsvätskan i en steril behållare för senare proteomisk analys. I slutet av operationen spolas leden med 10 ml Marcaine-Adrenalin (2,5 mg/ml). Ingen annan medicin kommer att injiceras eller på annat sätt införas i ledfacket. Snittet sys med en enda icke-resorberbar sutur och ett sårförband sätts över snittet. Den beskrivna interventionen är standardiserad och tar inte mer än 30 minuter.

AC: Arthrocentes av TMJ beskrevs första gången 1991 och samma teknik används här med undantag för att inga kortikosteroider injiceras i leden postoperativt. Under operationen sköljs ledutrymmet med minst 300 ml saltlösning. En tryckinfusionsanordning (InfuseITTM) inställd på 175 mmHg kommer att användas för att standardisera bevattningstrycket. I början av gemensam spolning samlas den första 50 ml utflödesspolningsvätskan i en steril behållare för senare proteomisk analys. Efter avslutad mandibulär manipulation och ledspolningen spolas leden med 10 ml Marcaine-Adrenalin (2,5 mg/ml). Ingen annan medicin kommer att injiceras eller på annat sätt införas i ledfacket. Slutligen görs ett vertikalt preaurikulärt hudsnitt (cirka 5 mm långt) för att efterlikna en artroskopisk procedur. Snittet sys med en enda icke-resorberbar sutur och ett sårförband läggs över snittet.

För att hålla bländningen intakt för patienten och bedömaren kommer det medicinska diagrammet att skrivas som om alla patienter hade AC utförd.

Båda interventionsgrupperna kommer att ha postoperativ sjukgymnastikträning under en månad från dagen efter operationen enligt ett specificerat hemträningsprogram (se bilaga). Vid behov kan hemträningsprogrammet förlängas eller individuellt anpassas efter den första månaden. Om patienten använder en ocklusal skena före operationen kan skenan behöva justeras och det måste utföras av bedömaren.

3.4. Resultat

Se "Resultatmått" nedan.

3.5. Provstorlek

50 patienter i varje interventionsgrupp, det vill säga totalt 100 patienter, i enlighet med effektanalysen, se "Statistisk analys".

3.6. Inklusions- och uteslutningskriterier

Se "Kvalificering" nedan.

3.7. Datainsamling

Vid registrering för operation och efter inhämtat informerat samtycke, samlas baslinjedata in av den kirurg som utser patienten till operation. Förutbestämda uppföljningsbesök är 1 vecka då kirurgen tar bort sticket och gör en återinstruktion för hemmaträningsprogrammet, och 1, 3, 6, 12 och 24 månader efter operationen när bedömaren undersöker patienten enligt den specifika undersökningsprotokoll (se bilaga) Bedömarna/-erna kommer att kalibreras tillsammans med kirurgen/-erna innan studiens start i enlighet med DC/TMD kriterier. Med 6 månaders mellanrum kommer kirurgerna och bedömarna att ha ett möte för omkalibreringsändamål.

Objektiva data endast registrerade preoperativt: namn, personnummer, ålder, kön, angripen led (vänster, höger).

Objektiva data registrerade både pre- och postoperativt: MIO med och utan smärta (mm), lateral exkursiv rörelse (mm), protrusion (mm), smärta vid palperande tuggmuskler, smärta vid lateral ledpalpering.

Subjektiva data registrerade både pre- och postoperativt: patientrapporterad TMJ-funktionsnedsättning (NRS 0-10), patientrapporterad TMJ-smärta (NRS 0-10), patientrapporterad psykosocial funktionsnedsättning på grund av TMJ-störning (NRS 0- 10), patientrapporterad global smärta (NRS 0-10) och frågeformulär för livskvalitet EQ-5D-5L, JFSL-8 och OHIP 14-S.

Perioperativa data: antibiotikaprofylax (ja/nej), utförd operation (AC/ALL), maximal assisterad munöppning (mm), operationslängd (min), varaktighet av allmän anestesi (min), sköljvolym (mL), preaurikulär svullnad på grund av sköljning (ja/nej), Wilkes-gradering (3-5), negativ händelse under och på grund av operation. Gradering av intraartikulära tillstånd kommer att göras enligt den skala som föreslagits av Gynther et al.: synovit (0-3), degenerativa förändringar (0-3) och fibros/adhesioner (0-2), vid ALL.

3.8. Uppenbarelse av blindning Vid 6-månadersbesöket kommer patienterna att tillfrågas om de tror att de hade ALL eller AC. Bedömaren kommer också att yttra sig i den frågan. Efter 6 månaders uppföljning kommer bländningen att avslöjas för patienten om de vill. Patienter med ett misslyckat resultat kan erbjudas en annan behandling; icke-kirurgisk eller kirurgisk. Kontroller kommer att göras 12 och 24 månader efter operationen för alla patienter.

3.9. Analys av ledvätska Proteomanalys och proteinkvantifiering i ledvätska kommer att utföras vid PainOmics laboratorium, Universitetssjukhuset i Linköping. I det här projektet kommer vi att följa ett schema för upptäckt och verifiering/validering. I det första steget kommer peptider och proteininnehåll i ledvätskan att analyseras med 2-DE i kombination med masspektrometri. Med denna teknik är det möjligt att separera och kvantifiera mer än 1000 proteiner och det är den enda tekniken som gör det möjligt att separera och studera olika proteinisoformer. Kvantifiering av de separerade proteinerna uppnås genom punktintegration med hjälp av specialiserad 2-DE-mjukvara som gör det möjligt att jämföra proteinmönster från olika ämnen/grupper. Identifiering av proteinet utförs genom nedbrytning i gel av varje protein, återvinning av fragmenten från gelén och analys med masspektrometri (MS) med MALDI-T

4. STATISTISK ANALYS Det primära syftet är att utvärdera överlägsenheten hos ALL jämfört med AC hos patienter som diagnostiserats med DDwoR och som inte svarar på icke-kirurgisk behandling. Utfallsvariabeln är dikotom (lyckad/inte framgångsrik) där ett framgångsrikt utfall i ALL-gruppen bedöms till 80 % och i AC-gruppen 50 %. Med 80 % effekt och 5 % signifikansnivå ska grupperna innehålla 45 patienter var. Avhopp på 10 % redovisas vilket innebär att 50 patienter/grupp måste inkluderas för att verifiera överlägsenhet.

Statistiska analyser kommer att utföras med hjälp av Chi-Square-testet för bivariat data och Students t-test (oparat och parat) för medelvärden, samt upprepade mätningar ANOVA. Longitudinella data kommer att analyseras med linjär regressionsanalys och prediktorer för kirurgiskt utfall kommer att utvärderas genom logistisk regression. Intention to treat-analysmodellen kommer att användas.

Potentiella kända confounders kan justeras för i analysen och risken för kvarvarande okända confounders bör minskas genom randomiseringsprocessen.