TMJ-artroskopi sammenlignet med artrocentese i skiveforskyvning uten reduksjon (ACALL)

1. BAKGRUNN Det temporomandibulære leddet (TMJ) er et bilateralt ledd som består av to bruskdekkede benoverflater som artikulerer mot hverandre under munnåpning og lukking. En tett bruskskive er plassert mellom de to leddflatene.

   Disc displacement (DD) er preget av en feil plassering av TMJ-skiven i forhold til leddflatene og påvirker opptil 30 % av befolkningen. DD uten reduksjon (DDwoR) er en underdiagnose av DD der den unøyaktige skiveposisjonen og tilhørende betennelse hemmer TMJ-bevegelsen og artrose utvikler seg suksessivt. Den berørte pasienten lider av redusert munnåpningskapasitet og smerter ved åpning av munnen og under tygging, noe som fører til begrensninger i matinntak, tale og sosiale aktiviteter. En fersk svensk publikasjon har vist at pasienter med TMJ-lidelser hadde flere dager med arbeidsuførhet (2-3 ganger lengre) sammenlignet med en ikke-TMD-kohort fulgt over en tiårsperiode. Avhengigheten av trygdeytelser i gruppen pasienter som gjennomgikk TMJ-operasjon mer enn én gang, var mer fremhevet sammenlignet med andre TMJ-lidelser.

   Den primære behandlingen for DDwoR er ikke-kirurgisk, dvs. fysioterapi, farmakologisk behandling og/eller okklusal skinnebehandling. Hvis ikke-kirurgisk behandling mislykkes, kan artroskopisk lyse og lavage (ALL) eller artrocentese (AC) vurderes. ALL utføres med en stavformet linse satt inn i TMJ-hulen som muliggjør direkte visualisering. Den operative prosedyren involverer manipulering av skiveposisjon, frigjøring av adhesjoner (lyse) og skylling (skylling) av leddet med enten saltvann eller Ringers løsning. Generelt utføres prosedyren under generell anestesi, men det er rapporter om ALLE utført i lokalbedøvelse eller bevisst sedasjon. Suksessrater på 75-88 % er rapportert. I AC settes to nåler inn i leddhulen for å vanne TMJ. Metoden tillater ikke visualisering av leddet. AC utføres ofte sammen med åpnings- og lukkemanøvrer av underkjeven for å muliggjøre manipulering av skiveposisjonen. AC er rapportert å bli utført under generell anestesi, men også under lokalbedøvelse eller bevisst sedasjon. AC rapporteres oftest å ha en høyere suksessrate sammenlignet med ALL, med tall fra 66-100 %. Selv om de sammenlignede tallene er hentet fra kohortstudier uten kontrollgruppe. Det er noen få randomiserte og kontrollerte studier som sammenligner ALL med AC. Fridrich et al. utført en randomisert studie uten blinding og inkorporerer i tillegg to ulike diagnoser, DDwoR og disc displacement with reduction (DDwR). Pasientutvalget var lite, 20 pasienter. Murakami et al. gjennomførte en studie inkludert tre intervensjoner: ikke-kirurgisk, ALL og AC. Studien var ikke blindet og ikke randomisert, og 25 pasienter ble inkludert i ALL-gruppen og 20 pasienter i AC-gruppen. Pasientene hadde diagnosen DDwoR. I en tredje studie ble totalt 63 pasienter behandlet, 33 hadde artroskopi og 29 hadde artrocentese. Studien ble ikke blindet og 8 av de inkluderte pasientene ble diagnostisert med DDwR og de resterende med DDwoR. Alle tre studiene viste et bedre resultat for pasienter behandlet med artroskopi, selv om resultatet ikke var signifikant i to av studiene. I en metaanalyse publisert i 2015 hadde både MIO og pasientvurdert TMJ-smerte betydelig bedre utfall i artroskopi.

   Synovialvæske fra TMJ har blitt brukt siden midten av 90-tallet mest for å analysere inflammatoriske markører. Proteomics er en relativt ny teknikk for å analysere proteinprofiler og har bare blitt brukt et par ganger innen TMJ-patologi. Siden etiologien til DD fortsatt ikke er kjent, gir proteomikk en omfattende innsikt i proteinprofilen til TMJ-lidelser.

   Det er svært få RCT-er som sammenligner utfallet av ALL og AC hos pasienter med DDwoR og til dags dato ingen med blinding. Målet med denne studien er å evaluere utfallet av ALL og AC ved behandling av DDwoR på en dobbeltblind måte. Et annet mål er å undersøke synovialvæskeproteinprofilen i TMJ DD og se om pasientspesifikke forskjeller kan være knyttet til kirurgisk utfall, lokal betennelse, lokal smerte eller nivå av degenerative endringer.

2. HYPOTESE/FORSKNINGSSPØRSMÅL ALLE har et overlegent resultat sammenlignet med AC som behandler pasienter med DDwoR. Resultatet vil bli longitudinelt evaluert av maksimal munnåpningskapasitet, pasientrapportert TMJ smerte og TMJ funksjonshemming, og livskvalitet (QoL) spørreskjemaer på forhåndsbestemte tidspunkter i løpet av en 24-måneders postoperativ periode.

   Det primære forskningsspørsmålet er hvilken operasjonsmetode som best forbedrer de ovenfor angitte variablene.

   Et sekundært spørsmål er om det er en identifiserbar proteinprofil angående DDwoR.

   Et tertiært spørsmål er om noen pre- eller perioperative variabler kan identifiseres som en prediktor for utfall.

   En kvartær er innvirkningen fra DDwoR på QoL og kirurgiske utfalls innvirkning på QoL.

   Et siste spørsmål er om ingen av terapiene er bedre enn den andre, er restitusjonstiden etter operasjonen forskjellig mellom ALL og AC.

3. METODER 3.1. Studiedesign

Randomisert, dobbeltblind, kontrollert studie hvor utfallet av ALL og AC på pasienter med DDwoR sammenlignes.

3.2. Datakilde

Alle pasienter som henvises til Oral- og Kjevekirurgisk avdeling, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, med diagnosen DDwoR og med en historie uten å ha respondert på ikke-kirurgisk behandling vil bli screenet for inklusjon.

3.3. Eksponering/Intervensjon

Pasienter vil bli tildelt enten ALL eller AC. Begge behandlingene vil bli utført under generell anestesi. Randomiseringen vil gjøres i blokker på to i forholdet 1:1. En dataprogramvare levert av KTA (Karolinska Trial Alliance) vil håndtere randomiseringsprosessen. På tidspunktet for operasjonen, når pasienten er under generell anestesi og drapert i sterilt tøy, vil pasienten bli tildelt enten ALL eller AC. På denne måten vil intervensjonen eller placebobehandlingen bli blindet for pasienten, men ikke for kirurgen. Den som vurderer resultatet av operasjonen (bedømmeren) vil ikke vite hvilken behandling pasienten har tatt. De to kirurgiske prosedyrene er beskrevet nedenfor.

ALLE: Det kirurgiske inngrepet utføres i henhold til den opprinnelige beskrivelsen av teknikken. Lokalt Under operasjonen vannes leddrommet med minimum 300 ml saltvann. En trykkinfusjonsenhet (InfuseITTM) satt til 175 mmHg vil bli brukt for å standardisere vanningstrykket. Ved starten av felles irrigasjon vil den første 50 ml utstrømmende irrigasjonsvæsken samles i en steril beholder for senere proteomisk analyse. På slutten av operasjonen skylles leddet med 10 ml Marcaine-Adrenalin (2,5 mg/ml). Ingen annen medisin vil bli injisert eller på annen måte introdusert i leddrommet. Snittet sys med en enkelt ikke-resorberbar sutur, og en sårbandasje legges over snittet. Den beskrevne intervensjonen er standardisert og tar ikke mer enn 30 minutter.

AC: Artrocentese av TMJ ble først beskrevet i 1991 og samme teknikk brukes her med unntak av at det ikke injiseres kortikosteroider i leddet postoperativt. Under operasjonen vannes leddrommet med minimum 300 ml saltvann. En trykkinfusjonsenhet (InfuseITTM) satt til 175 mmHg vil bli brukt for å standardisere vanningstrykket. Ved starten av felles irrigasjon vil den første 50 ml utstrømmende irrigasjonsvæsken samles i en steril beholder for senere proteomisk analyse. Etter å ha fullført mandibularmanipulasjonen og leddskyllingen, skylles leddet med 10 ml Marcaine-Adrenalin (2,5 mg/ml). Ingen annen medisin vil bli injisert eller på annen måte introdusert i leddrommet. Til slutt gjøres et vertikalt preaurikulært hudsnitt (ca. 5 mm langt) for å etterligne en artroskopisk prosedyre. Snittet sys med en enkelt ikke-resorberbar sutur og en sårbandasje legges over snittet.

For å holde blindingen intakt for pasienten og bedømmeren, vil det medisinske diagrammet bli skrevet som om alle pasientene hadde utført AC.

Begge intervensjonsgruppene vil ha postoperativ fysioterapitrening i en periode på en måned fra dagen etter operasjon i henhold til spesifisert hjemmetreningsprogram (se vedlegg). Ved behov kan hjemmetreningsprogrammet forlenges eller individuelt tilpasses etter den første måneden. Hvis pasienten bruker en okklusal skinne før operasjonen, kan det hende at skinnen må justeres og det må utføres av bedømmeren.

3.4. Utfall

Se "Resultatmål" nedenfor.

3.5. Prøvestørrelse

50 pasienter i hver intervensjonsgruppe, dvs. totalt 100 pasienter, i henhold til kraftanalysen, se "Statistisk analyse".

3.6. Inkluderings- og eksklusjonskriterier

Vennligst se "Kvalifisering" nedenfor.

3.7. Datainnsamling

Ved registrering for operasjon og etter innhentet informert samtykke, samles baselinedata inn av kirurgen som utpeker pasienten til operasjon. Forutbestemte oppfølgingsbesøk er 1 uke når kirurgen skal fjerne stingen og gjøre en reinstruksjon for hjemmetreningsprogrammet, og 1, 3, 6, 12 og 24 måneder etter operasjonen når assessor undersøker pasienten i henhold til den spesifikke eksamensprotokoll (se vedlegg) Evaluatoren/-ene vil bli kalibrert sammen med kirurgen/-ene før studiestart i samsvar med DC/TMD kriterier. Med 6-måneders intervaller vil kirurgene og assessorene ha et møte for re-kalibrering.

Objektive data kun registrert preoperativt: navn, personnummer, alder, kjønn, affisert ledd (venstre, høyre).

Objektive data registrert både pre- og postoperativt: MIO med og uten smerter (mm), lateral ekskursiv bevegelse (mm), fremspring (mm), smerter ved palperende tyggemuskler, smerter ved lateral leddpalpering.

Subjektive data registrert både pre- og postoperativt: pasientrapportert TMJ funksjonshemming (NRS 0-10), pasientrapportert TMJ smerte (NRS 0-10), pasientrapportert psykososial funksjonsnedsettelse på grunn av TMJ lidelse (NRS 0- 10), pasientrapportert global smerte (NRS 0-10), og livskvalitetsspørreskjema EQ-5D-5L, JFSL-8 og OHIP 14-S.

Perioperative data: antibiotikaprofylakse (ja/nei), utført kirurgi (AC/ALL), maksimal assistert munnåpning (mm), operasjonsvarighet (min), varighet av generell anestesi (min), skyllevolum (mL), preaurikulær hevelse på grunn av lavage (ja/nei), Wilkes-gradering (3-5), negativ hendelse under og på grunn av operasjon. Gradering av intraartikulære tilstander vil bli gjort etter skalaen foreslått av Gynther et al.: synovitt (0-3), degenerative forandringer (0-3), og fibrose/adhesjoner (0-2), ved ALL.

3.8. Åpenbaring av blinding Ved det 6-måneders besøket vil pasientene bli spurt om de tror at de hadde ALL eller AC. Vurderingsmannen vil også gi sin mening i den saken. Etter 6 måneders oppfølging vil blindingen bli avslørt for pasienten hvis de ønsker det. Pasienter med et mislykket resultat kan bli tilbudt en annen behandling; ikke-kirurgisk eller kirurgisk. Kontroller vil bli foretatt 12 og 24 måneder etter operasjonen for alle pasienter.

3.9. Analyse av leddvæske Proteomanalyse og proteinkvantifisering i leddvæske vil bli utført ved PainOmics laboratorium, Universitetssykehuset i Linköping. I dette prosjektet vil vi følge et oppdagelses- og verifiserings-/valideringsskjema. I det første trinnet vil peptider og proteininnhold i leddvæsken analyseres ved bruk av 2-DE i kombinasjon med massespektrometri. Med denne teknikken er det mulig å separere og kvantifisere mer enn 1000 proteiner, og det er den eneste teknikken som gjør det mulig å separere og studere forskjellige proteinisoformer. Kvantifisering av de separerte proteinene oppnås ved punktintegrasjon ved bruk av spesialisert 2-DE-programvare som gjør det mulig å sammenligne proteinmønstre fra forskjellige fag/grupper. Identifikasjon av proteinet utføres ved in-gel-fordøyelse av hvert protein, gjenvinning av fragmentene fra gelen og analyse ved massespektrometri (MS) ved bruk av MALDI-T

4. STATISTISK ANALYSE Hovedmålet er å evaluere overlegenheten til ALL sammenlignet med AC hos pasienter diagnostisert med DDwoR og ikke responderer på ikke-kirurgisk behandling. Utfallsvariabelen er dikotom (vellykket/ikke vellykket) hvor et vellykket utfall i ALL-gruppen vurderes til 80 % og i AC-gruppen 50 %. Med 80 % makt og 5 % signifikansnivå skal gruppene inneholde 45 pasienter hver. Frafallsprosent på 10 % er regnet med, noe som betyr at 50 pasienter/gruppe må inkluderes for å verifisere overlegenhet.

Statistiske analyser vil bli utført ved bruk av Chi-Square-testen for bivariate data og Students t-testen (upared og paired) for middelverdier, samt gjentatte mål ANOVA. Longitudinelle data vil bli analysert med lineær regresjonsanalyse og prediktorer for kirurgisk utfall vil bli evaluert gjennom logistisk regresjon. Intention to treat-analysemodellen vil bli brukt.

Potensielle kjente konfoundere kan justeres for i analysen, og risikoen for gjenværende ukjente konfoundere bør reduseres ved randomiseringsprosessen.