Včasná zásah do vysoce rizikových CCU

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let.

• Nevysvětlitelná cytopenie (y) po dobu nejméně 4 měsíců (nejméně dvě samostatné laboratoře do 4 měsíců, včetně v době screeningu, musí splňovat tato kritéria). Cytopenie (y) definovaná jako přítomnost ≥ 1 z následujících:

  • Hemoglobin (HGB) <12 g/dl pro ženy a <13G/DL pro muže
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1,8 × 109/L*

  • Počet krevních destiček (PLT) <150 × 109/L *Pacienti, o nichž je známo, že mají genotyp Duffy-null, musí mít anémii (HGB <12G/DL pro ženy, HGB <13G/DL pro muže) a/nebo trombocytopenie (PLT <150 × 109/l) být způsobilý pro tuto studii.

    • 1 Patogenní varianta detekovaná v jakémkoli genu myeloidního ovladače s VAF alespoň 0,02 (2%) identifikované lokální sekvenování další generace (NGS) periferní krve nebo vzorku kostní dřeně do 3 měsíců od screeningu biopsie kostní dřeně.
• Účastníci musí mít vysoké skóre rizika na kalkulačku rizika klonální hematopoézy (CHRS). Výpočet viz příloha C.
• Screening biopsie kostní dřeně nesmí být diagnostikou žádné zjevné hematologické malignity morfologickým hodnocením a musí být konzistentní s diagnózou klonální cytopenie neznámého významu (CCU), jak je stanoveno multiinstitucionální hematopatologickou přezkumem.
• Stav výkonu ECOG 0-2 (viz dodatek A).

• Účastníci musí splňovat následující funkci orgánů, jak je definována níže:

  • Aspartát séra aminotransferáza/sérová glutamická oxaloacetická transamináza (AST/Sgot) a alanin aminotransferáza (ALT/SGPT) ≤ 3x horní hranice normálního (ULN).
  • Celkový bilirubin v séru <1,5x Uln. Vyšší úrovně jsou přijatelné, pokud je lze připsat neefektivní erytropoéze nebo Gilbertovu syndromu. V těchto případech je vyžadováno schválení studie sponzora-investigátora.
  • Crearance kreatininu větší než 40 ml/min na základě odhadu rychlosti glomerulární filtrace Cockcroft-Gault.
• Schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný dokument souhlasu.
• Pro účastníky skupiny rané farmakologické intervence kohorty: Ženy s plodným potenciálem musí během léčby používat vysoce účinnou antikoncepci po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce a muži s partnerskými partnery reprodukčního potenciálu by měli používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 3 měsíců po posledním dávka.

Kritéria pro vyloučení:

• Souběžná primární malignita vyžadující aktivní cytotoxickou chemoterapii a/nebo ionizující radiační terapii.
• Známá zděděná porucha selhání kostní dřeně a/nebo predispozice zárodečné linie k hematologické malignitě.
• Přijetí protirakovinné terapie včetně jakékoli cytotoxické chemoterapie, ionizující radiační terapie, imunomodulační látky, jako je lenalidomid a cílené protirakovinové terapie včetně inhibitorů PARP během posledních 6 měsíců. Pacienti s úplnou chirurgickou resekcí nádoru nejsou z této studie vyloučeni.
• Protinákarková terapie, včetně jakékoli cytotoxické chemoterapie, ionizující radiační terapie, imunomodulační látky, jako je lenalidomid a cílená činidla, jako jsou inhibitory PARP, plánovaná v příštích 6 měsících. Pacienti na hormonální adjuvantní terapii pro nemetastatickou rakovinu prsu a prostaty nebo jiných minimálně myelosupresivních údržbářských terapií pro nemetastatickou rakovinu mohou být způsobilí podle uvážení studie PI.
• Diagnóza MDS, MPN, CMML, AML nebo jakékoli jiné hematolymfoidní malignity v životnosti pacienta. To zahrnuje jedince s chromozomálními abnormalitami definující MDS identifikované konvenčním karyotypem nebo rybami.
• Přítomnost souběžného hematologického prekurzorového stavu malignity, jako je doutnající mnohočetný myelom (SMM) a doutnající makroglobulinémie Waldenstrom.
• Přítomnost hematologického prekurzoru v raném stádiu, která je--jako je monoklonální gamopatie neurčené významnosti (MGU) a monoklonální lymfocytózy B buněk (MBL).
• Aktivní nekontrolovaná systémová plísňová, bakteriální nebo virová infekce (definovaná jako probíhající příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení navzdory vhodným antibiotikům, antivirovým terapii a/nebo jiné léčbě).
• Nedávná (do 3 měsíců) očkování s jakoukoli živou oslabenou vakcínou nebo očkováním s živou oslabenou vakcínou plánovanou během příštích 15 měsíců. *Živé oslabené vakcíny zahrnují spalničky, příušnice, zarděnky (kombinovaná vakcína MMR), rotavirus, neštovice, plané neštovice a žlutá horečka.
• Laboratorní důkazy svědčící o klinicky významné hemolýze červených článků.
• Hypersplenismus a/nebo důkaz hypertenze portálu při fyzickém vyšetření nebo zobrazování.
• Těhotná nebo kojící.