Tidlig intervensjon i høyrisiko CCUer

Inkluderingskriterier:

• Alder ≥ 18 år.

• Uforklarlig cytopeni (er) i minst 4 måneder (minst to separate laboratorier i løpet av 4 måneder, inkludert på screening, må oppfylle disse kriteriene). Cytopeni (er) definert som tilstedeværelsen av ≥ 1 av følgende:

  • Hemoglobin (HGB) <12 g/dl for kvinner og <13g/dl for menn
  • Absolutt nøytrofiltelling (ANC) <1,8 × 109/L*

  • Blodplatetall (PLT) <150 × 109/L *pasienter som er kjent for å ha en duffy-null-genotype, må ha anemi (HGB <12G/DL for kvinner, HGB <13G/DL for menn) og/eller trombocytopeni (PLT <150 × 109/l) for å være kvalifisert for denne studien.

    • 1 patogen variant påvist i et hvilket som helst myeloid drivergen med en VAF på minst 0,02 (2%) identifisert ved lokal neste generasjons sekvensering (NGS) perifert blod eller benmargsprøve innen 3 måneder fra screening av benmargsbiopsi.
• Deltakerne må ha en høyrisikoscore per klonal hematopoiesis risikokalkulator (CHRS). Se vedlegg C for beregning.
• Screening av benmargsbiopsi må ikke være diagnostisk for noen åpen hematologisk malignitet ved morfologisk vurdering og må være i samsvar med en diagnose av klonal cytopeni av ukjent betydning (CCUs) som bestemt ved multi-institusjonell hematopatologi gjennomgang.
• ECOG Performance Status 0-2 (se vedlegg A).

• Deltakerne må oppfylle følgende organfunksjon som definert nedenfor:

  • Serum aspartataminotransferase/serum glutamisk oksaloediketisk transaminase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase (ALT/SGPT) ≤3x øvre grense for normal (ULN).
  • Serum total bilirubin <1,5x uln. Høyere nivåer er akseptable hvis disse kan tilskrives ineffektiv erytropoiesis eller Gilberts syndrom. I disse tilfellene er det nødvendig med godkjenning fra studiesponsor-investering.
  • Kreatinin-clearance større enn 40 ml/min basert på Cockcroft-Gault Glomerular Filtration Rate estimering.
• Evne til å forstå og viljen til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• For deltakere i den tidlige farmakologiske intervensjonskohorten: Kvinner med fødselspotensial må bruke svært effektiv prevensjon under behandlingen i minst 6 måneder etter den siste dosen og hanner med kvinnelige partnere av reproduksjonspotensialet bør bruke effektiv prevensjon under behandlingen og i 3 måneder etter sist dose.

Eksklusjonskriterier:

• Samtidig primær malignitet som krever aktiv cytotoksisk cellegift og/eller ioniserende strålebehandling.
• Kjent arvet benmargsfeilforstyrrelse og/eller kimlinje disposisjon for hematologisk malignitet.
• Mottak av anti-kreftbehandling inkludert all cytotoksisk cellegift, ioniserende strålebehandling, immunmodulerende midler som lenalidomid og målrettet antikreftterapier inkludert PARP-hemmere i løpet av de siste 6 månedene. Pasienter med fullstendig kirurgisk reseksjon av en svulst er ikke ekskludert fra denne studien.
• Anti-kreftbehandling, inkludert eventuell cytotoksisk cellegift, ioniserende strålebehandling, immunmodulerende midler som lenalidomid og målrettede midler som PARP-hemmere, planlagt i løpet av de neste 6 månedene. Pasienter på hormonell adjuvansterapi for ikke-metastatisk bryst- og prostatakreft eller annen minimalt myelosuppressiv vedlikeholdsbehandling for ikke-metastatisk kreft kan være kvalifisert etter skjønn av studien PI.
• Diagnostisering av MDS, MPN, CMML, AML eller annen hematolymfoid malignitet i pasientens levetid. Dette inkluderer individer med MDS-definerende kromosomavvik identifisert via konvensjonell karyotype eller fisk.
• Tilstedeværelse av en samtidig hematologisk malignitetsforløpertilstand, for eksempel ulmende multippel myelom (SMM) og ulmende Waldenstroms makroglobulinemi.
• Tilstedeværelse av en hematologisk forløperstatus i tidlig stadium som monoklonal gammopati av ubestemt betydning (MGUS) og monoklonal B-cellelymfocytose (MBL).
• Aktiv ukontrollert systemisk sopp, bakteriell eller virusinfeksjon (definert som pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten forbedring til tross for passende antibiotika, antiviral terapi og/eller annen behandling).
• Nyere (innen 3 måneder) vaksinasjon med all levende svekket vaksine eller vaksinasjon med levende dempet vaksine planlagt i løpet av de neste 15 månedene. *Levende svekkede vaksiner inkluderer meslinger, kusma, røde hunder (MMR kombinert vaksine), rotavirus, kopper, vannkopper og gul feber.
• Laboratoriebevis som indikerer klinisk signifikant hemolyse av røde celler.
• Hypersplenisme og/eller bevis på portalhypertensjon ved fysisk undersøkelse eller avbildning.
• Gravid eller amming.