Hyperion CCA: Studie fáze 2 se systémovou terapií s radiační terapií nebo bez něj u pacientů s pokročilým intrahepatickým cholangiokarcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti starší než ve věku 18 let v době vstupu do studie.
2. Pacienti s tělesnou hmotou větší než 30 kg.
3. Pacienti s patologickou diagnózou intrahepatického cholangiokarcinomu a alespoň jeden intrahepatický nádor měřící 3 cm v největší dimenzi

4. Pacienti musí mít patologické nebo radiografické důkazy o tom:

   C. Lokálně pokročilá neresekovatelná ICCA - multidisciplinární diskuse by měla být zdokumentována u pacientů, kteří mají onemocnění omezeného jater, což potvrzuje, že pacient není resekovatelný.

   d. Extrahepatická metastáza v době zápisu - Přípustné extrahepatické metastázy mohou zahrnovat onemocnění v neregionálních lymfatických uzlinách (všimněte si, že metastatické postižení regionálních lymfatických uzlin do samotného hilumu jater se nekvalifikuje jako onemocnění M1), plic a/nebo kosti.

5. Pacienti museli dostávat 4 až 8 cyklů systémové terapie s gemcitabinem/cisplatinou s durvalumabem.
6. Pacienti musí být vhodnými kandidáty na radiační terapii s přiměřenou funkcí jater, podle uvážení léčeného lékaře.
7. Pokud pacienta předběžně zaregistrovaná před cyklem 4 systémové terapie, musí splňovat veškeré inkluze a nemá žádná kritéria pro vyloučení, která by se mohla přihlásit a být randomizována do studie. Předběžná registrace není nutná k zápisu.

8. Přiměřená funkce normálních orgánů a dřeně, jak je definována níže:

   Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​× 109/l Počet destiček ≥ 75 × 109/l sérový bilirubin ≤1,5 ​​x institucionální horní hranice normálního (ULN). To se nebude vztahovat na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (přetrvávající nebo opakující se hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugována v nepřítomnosti hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci s jejich lékařem.

   AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x Institucionální horní hranice normálního, pokud nejsou přítomny metastázy jater, v takovém případě musí být ≤ 5x ULN

   Naměřená clearance kreatininu (CL)> 40 ml/min nebo vypočtená kreatinin Cl> 40 ml/min pomocí vzoru Cockcroft-Gault (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

   Muži:

   Kreatinin CL (ML/min) = hmotnost (kg) x (140 - věk) 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

   Ženy:

   Kreatinin CL (ML/min) = hmotnost (kg) x (140 - věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

9. Musí mít délku života nejméně 12 týdnů
10. Alespoň 1 léze, která nebyla dříve ozářená, se kvalifikuje jako cílová léze RECIST 1.1 (TL) na začátku. Hodnocení nádoru pomocí skenování počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetické rezonance (MRI) musí být provedeno do 28 dnů před randomizací
11. Schopný poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli lokálně požadované povolení (např. Zákon o přenositelnosti a odpovědnosti za zdravotní pojištění v USA, směrnice o ochraně osobních údajů v Evropské unii v EU) získané od pacienta/právního zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně hodnocení screeningu.
12. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podrobení léčby a plánovaných návštěv a zkoušek včetně sledování.

Kritéria pro vyloučení:

Pacienti by neměli vstoupit do studie, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií vyloučení:

1. Účast na další klinické studii s vyšetřovacím produktem během posledního 1 měsíce.
2. Souběžný zápis do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během sledovacího období intervenční studie

3. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protirakovinové terapie s výjimkou alopecie, vitiligo a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

   1. Pacienti se stupněm ≥ 2 neuropatie budou po konzultaci s lékařem studie hodnoceni případ od případu.
   2. Pacienti s nevratnou toxicitou, která se neočekává, že budou zhoršeni léčbou durvalumabem, mohou být zahrnuti pouze po konzultaci se studijním lékařem.
4. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny jinou, než je uvedeno v kritériích inkluze. Souběžné použití hormonální terapie pro podmínky související s rakovinou (např. Hormonální substituční terapie) je přijatelné.
5. Hlavní chirurgický zákrok (jak je definován ošetřujícím lékařem) do 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Přijatelná je místní chirurgie izolovaných lézí pro paliativní záměr.
6. Historie transplantace alogenního orgánu.

7. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitida atd.]). Následuje výjimky z tohoto kritéria:

   1. Pacienti s vitiligo nebo alopecií
   2. Pacienti s hypotyreózou (např. Po Hashimotovi syndromu) stabilní na náhradě hormonu
   3. Jakýkoli chronický stav pokožky, který nevyžaduje systémovou terapii
   4. Pacienti bez aktivního onemocnění za posledních 5 let mohou být zahrnuti, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
   5. Pacienti s celiakií kontrolovaní samotnou stravou
8. Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring AEs or kompromitovat schopnost pacienta poskytnout písemný informovaný souhlas

9. Historie další primární malignity s výjimkou

   1. Malignita léčená léčebným záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 3 roky před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
   2. Přiměřeně léčená rakovina kůže nemelanomu nebo lentigo maligna bez důkazu onemocnění
   3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez důkazu onemocnění
10. Historie leptomeningální karcinomatózy
11. Pacienti s podezřelými mozkovými metastázami při screeningu by měli mít MRI (preferovaný) nebo CT, každý s IV kontrastem mozku před vstupem do studie. Vyloučeni budou pacienti s metastázami mozku nebo metastáz potvrzeni.
12. Průměrný QT interval korigován na srdeční frekvenci pomocí Fridericiaova vzorce (QTCF) ≥ 470 ms vypočtených ze 3 EKG (do 15 minut po 5 minutách od sebe)
13. Historie aktivní primární imunodeficience

14. Známé aktivní infekce hepatitidy, pozitivní virus viru hepatitidy C (HCV), povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) (HBSAG) nebo jádro protilátky HBV (anti-HBC), při screeningu. Účastníci s minulostí nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost antihbc a absence HBSAG) jsou způsobilí. Účastníci pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze tehdy, pokud je polymerázová řetězová reakce negativní pro HCV RNA. Upravte znění podle potřeby a zvažte hodnocení při screeningu pro studie se známou hepatotoxicitou nebo jinými relevantními požadavky.

    1. Účastníci spolu infikováni s HBV a HCV, nebo spolu infikováni s HBV a HDV, jmenovitě: HBV pozitivní (přítomnost HBSAG a/nebo anti HBCAB s detekovatelnou HBV DNA); A
    2. HCV pozitivní (přítomnost anti-HCV protilátek); NEBO
    3. HDV pozitivní (přítomnost anti-HDV protilátek). Subjekty s infekcí HBV, charakterizované pozitivním HBSAG a/nebo anti-HBCAB s detekovatelnou HBV DNA (≥ 10 IU/ml nebo nad hranicí detekce na místní laboratorní standard), musí být léčeny antivirovou terapií na institucionální praxi. Po zahájení antivirové terapie musí subjekty vykazovat přiměřené potlačení viru (tj. HBV DNA ≤ 2000 IU/ML) jako před randomizací. Účastníci zůstanou na antivirové terapii po dobu trvání studie a 6 měsíců po poslední dávce IP.
    4. Subjekty s infekcí HBV, charakterizované pozitivním HBSAG a/nebo anti-HBCAB s nedetekovatelnou HBV DNA (<10 IU/ml nebo pod hranicí detekce na místní laboratorní standard) nevyžadují antivirovou terapii před randomizací. Tyto subjekty budou testovány při každém cyklu pro monitorování hladin HBV DNA; Pokud je detekována HBV DNA (≥ 10 IU/ml nebo nad hranicí detekce na standard lokální laboratoře), musí být zahájena antivirová terapie, pokračovat po dobu trvání studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce IP.
15. Známá infekce HIV, která není dobře kontrolovaná. Všechna následující kritéria jsou vyžadována k definování infekce HIV, která je dobře kontrolovaná: nedetekovatelná virová zátěž RNA po dobu 6 měsíců, počet CD4+> 200, žádná anamnéza oportunní infekce definující AIDS během posledních 12 měsíců a stabilní po dobu nejméně 6 měsíců při stejných anti HIV lécích.

16. Současné nebo předchozí použití imunosupresivních léků do 14 dnů před první dávkou Durvalumabu. Následuje výjimky z tohoto kritéria:

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. Intra artikulární injekce)
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahují << 10 mg/den >> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    3. Steroidy jako premedikace pro reakce přecitlivělosti (např. CT skenování předběžného skenování)
17. Přijetí živé oslabené vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zapsáni, by neměli po poslední dávce IP přijímat živou vakcínu při přijímání IP a až 90 dnů.
18. Pacienti, kteří jsou těhotní nebo kojení nebo pacienti s mužskými nebo ženami s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni použít účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie Durvalumab.
19. Známá alergie nebo přecitlivělost na některou ze studijních léků nebo jakékoli ze studijních léčivých látek.
20. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii DurValumab bez ohledu na přiřazení léčebných ramen.

21. Pacienti, kteří dostali předchozí anti-PD-1 nebo anti PD-L1:

    1. Nesmí mít toxicitu, která vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.
    2. Všichni AE při přijímání předchozí imunoterapie musí před screeningem pro tuto studii zcela vyřešit nebo vyřešit na základě.
    3. Nesmí zažít AE ≥ Grade 3 imunitní nebo imunitní neurologickou nebo oční AE jakéhokoli stupně při příchodu předchozí imunoterapie. Poznámka: Pacienti s endokrinní AE ≤ Grade 2 se mohou zaregistrovat, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční terapii a jsou asymptomatičtí.
    4. Nemusí to vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy pro léčbu AE, neměl zažil recidivu AE, pokud je znovu vznešeno a v současné době nevyžaduje údržbu> 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.
22. Rozsudek ošetřujícího lékaře, že pacient je nevhodný pro účast na studii a pacient je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.