Hyperion CCA: En fase 2-studie med systemisk terapi med eller uten leverrettet strålebehandling for pasienter med avansert intrahepatisk kolangiokarsinom

Inkluderingskriterier:

1. Pasienter som er eldre enn 18 år gammel på studietidspunktet.
2. Pasienter med en kroppsmasse større enn 30 kg.
3. Pasienter med en patologisk diagnose av intrahepatisk kolangiokarsinom og minst en intrahepatisk tumor som måler 3 cm i størst dimensjon

4. Pasienter må ha patologiske eller radiografiske bevis på begge:

   c. Lokalt avansert ubehagelig ICCA - En tverrfaglig diskusjon bør dokumenteres for pasienter som har leverinnesperret sykdom, og bekrefter at pasienten ikke kan resekteres.

   d. Ekstrahepatisk metastase på påmeldingstidspunktet - Tillatte ekstrahepatiske metastaser kan omfatte sykdom i ikke -regionale lymfeknuter (merk at metastatisk involvering av regionale lymfeknuter i leveren til leveren alene ikke kvalifiserer som M1 -sykdom), lung og/eller bein.

5. Pasienter må ha fått 4 til 8 sykluser med systemisk terapi med gemcitabin/cisplatin med durvalumab.
6. Pasienter må være passende kandidater for strålebehandling med tilstrekkelig leverfunksjon, etter den behandlende legenes skjønn.
7. Hvis en pasient forhåndsregistrert før syklus 4 av systemisk terapi, må de oppfylle all inkludering og har ingen eksklusjonskriterier for å melde seg på og bli randomisert på studien. Forhåndsregistrering er ikke pålagt å melde deg på.

8. Tilstrekkelig normalt organ og margfunksjon som definert nedenfor:

   Hemoglobin ≥9,0 g/dL absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L blodplatetall ≥75 × 109/L serum bilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre grense for normal (ULN). Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som bare vil få lov til å samtalen med legen deres.

   AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x Institusjonell øvre grense for normal med mindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfelle det må være ≤5x ULN

   Målt kreatininclearance (CL)> 40 ml/min eller beregnet kreatinin CL> 40 ml/min av Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urininnsamling for bestemmelse av kreatininclearance:

   Hanner:

   Kreatinin CL (ml/min) = vekt (kg) x (140 - alder) 72 x serumkreatinin (mg/dl)

   Kvinner:

   Kreatinin CL (ml/min) = vekt (kg) x (140 - alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dl)

9. Må ha en forventet levealder på minst 12 uker
10. Minst 1 lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kvalifiserer som en RECIST 1.1 mållesjon (TL) ved baseline. Tumorvurdering av Computert Tomography (CT) Scan eller Magnetic Resonance Imaging (MRI) må utføres innen 28 dager før randomisering
11. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i det informerte samtykkeskjemaet (ICF) og i denne protokollen. Skriftlig informert samtykke og all lokalt nødvendig autorisasjon (f.eks. Helseforsikringsportabilitet og ansvarlighetslov i USA, EUs personverndirektiv [EUs personverndirektiv i EU) innhentet fra pasient/juridisk representant før de utfører eventuelle protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningvalueringer.
12. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen i løpet av studien, inkludert gjennomgående behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Eksklusjonskriterier:

Pasienter skal ikke gå inn i studien hvis noen av følgende eksklusjonskriterier er oppfylt:

1. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av den siste 1 måneden.
2. Samtidig påmelding i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonell (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i løpet av oppfølgingsperioden for en intervensjonell studie

3. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE -grad ≥2 fra tidligere kreftbehandling med kreft med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inkluderingskriteriene

   1. Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
   2. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare bli inkludert etter konsultasjon med studielegen.
4. Enhver samtidig cellegift, IP, biologisk eller hormonbehandling for kreftbehandling annet enn angitt i inkluderingskriteriene. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte forhold (f.eks. Hormonerstatningsterapi) er akseptabelt.
5. Stor kirurgisk prosedyre (som definert av den behandlende legen) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ intensjon er akseptabel.
6. Historie om allogen organtransplantasjon.

7. Aktiv eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. Kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom, eller WGENERSYUMUMOUDSTRITOSUS, SARCOIDOSIS SYNDROMERSSYNDOMITOUD, RHENUMATRITOUTOSIT, SARCOIDOSIDSSYNDROMATROMITOMITOUS, SYGANGER, ROHENOMATRITOUTOSS, SARCOIDOSS -syndrom, tyndrous, rheumatous, sarcoidosis syndrom, gravesyndrom ( hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   1. Pasienter med vitiligo eller alopecia
   2. Pasienter med hypotyreose (f.eks. Følgende hashimoto -syndrom) stabil på hormonerstatning
   3. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
   4. Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan være inkludert, men først etter konsultasjon med studielegen
   5. Pasienter med cøliaki kontrollert av kosthold alene
8. Ukontrollert mellomstrømssykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, seriøst gastrointestinal forhold som er tilknyttet Diarhea, eller psykiatrisk sykdom/sosialt. AES eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke

9. Historien om en annen primær malignitet bortsett fra

   1. Malignitet behandlet med kurativ intensjon og uten kjent aktiv sykdom ≥3 år før den første dosen av IP og med lav potensiell risiko for tilbakefall
   2. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten bevis på sykdom
   3. Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten bevis på sykdom
10. Historie om leptomeningeal karsinomatose
11. Pasienter med mistenkte hjernemetastaser ved screening bør ha en MR (foretrukket) eller CT hver fortrinnsvis med IV -kontrast av hjernen før studien er inntreden. Pasienter med hjernemetastase eller metastaser bekreftet ved avbildning vil bli ekskludert.
12. Gjennomsnittlig QT -intervall korrigert for hjertefrekvens ved bruk av Fridericias formel (QTCF) ≥470 ms beregnet fra 3 EKG -er (innen 15 minutter med 5 minutters mellomrom)
13. Historie med aktiv primær immunsvikt

14. Kjent aktiv hepatittinfeksjon, positivt hepatitt C-virus (HCV) antistoff, hepatitt B-virus (HBV) overflateantigen (HBSAg) eller HBV Core Antistoff (anti-HBC), ved screening. Deltakere med en fortid eller løst HBV -infeksjon (definert som tilstedeværelse av antihBC og fravær av HBSAG) er kvalifisert. Deltakerne som er positive for HCV -antistoff er bare kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon er negativ for HCV RNA. Juster ordlyden etter behov og vurder å evaluere ved screening for studier med kjente hepatotoksisitet eller andre relevante krav.

    1. Deltakerne ko-infisert med HBV og HCV, eller co-infisert med HBV og HDV, nemlig: HBV-positiv (tilstedeværelse av HBSAg og/eller anti HBCAB med påvisbar HBV DNA); OG
    2. HCV-positiv (tilstedeværelse av anti-HCV-antistoffer); ELLER
    3. HDV-positiv (tilstedeværelse av anti-HDV-antistoffer). Personer med HBV-infeksjon, preget av positiv HBSAg og/eller anti-HBCAB med påvisbar HBV-DNA (≥ 10 IE/ml eller over deteksjonsgrensen per lokal laboratoriestandard), må behandles med antiviral terapi, per institusjonell praksis. Etter initiering av antiviral terapi, må forsøkspersoner vise tilstrekkelig viral undertrykkelse (dvs. HBV DNA ≤ 2000 IE/ml) som før randomisering. Deltakerne vil forbli på antiviral terapi for studiens varighet og i 6 måneder etter den siste dosen av IP.
    4. Personer med HBV-infeksjon, preget av positiv HBSAg og/eller anti-HBCAB med uoppdagelig HBV-DNA (<10 IE/ml eller under deteksjonsgrensen per lokal lab-standard) krever ikke antiviral terapi før randomisering. Disse forsøkspersonene vil bli testet i hver syklus for å overvåke HBV DNA -nivåer; Hvis HBV -DNA blir påvist (≥ 10 IE/ml eller over deteksjonsgrensen per lokal laboratoriestandard), må antiviral terapi settes i gang, fortsettes for studiens varighet og i 6 måneder etter den siste dosen av IP.
15. Kjent HIV -infeksjon som ikke er godt kontrollert. Alle følgende kriterier er påkrevd for å definere en HIV-infeksjon som er godt kontrollert: uoppdagelig viral RNA-belastning i 6 måneder, CD4+ -telling på> 200, ingen historie med AIDS-definerende opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 12 månedene, og stabil i minst 6 måneder på de samme anti-HEM-mediene.

16. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisiner innen 14 dager før den første dosen av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    1. Intranasal, inhalert, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. Intra artikulær injeksjon)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser for ikke å overstige << 10 mg/dag >> av prednison eller dens ekvivalent
    3. Steroider som premedikasjon for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. CT -skanning av premedikasjon)
17. Mottak av levende dempet vaksine innen 30 dager før den første dosen av IP. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, skal ikke motta live vaksine mens de mottar IP og opptil 90 dager etter den siste dosen av IP.
18. Kvinnelige pasienter som er gravide eller amming eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduktivpotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter den siste dosen av Durvalumab monoterapi.
19. Kjent allergi eller overfølsomhet for noen av studiemedisinene eller noen av studiemedisinene.
20. Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere Durvalumab klinisk studie uavhengig av behandlingsarmtildeling.

21. Pasienter som har fått tidligere anti-PD-1 eller anti PD-L1:

    1. Må ikke ha opplevd en toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi.
    2. Alle AE -er mens de mottar tidligere immunterapi, må ha løst eller løst fullstendig til baseline før screening for denne studien.
    3. Må ikke ha opplevd en ≥ -grader 3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av enhver karakter mens du får tidligere immunoterapi. Merk: Pasienter med endokrin AE på ≤ -Grad 2 har lov til å registrere seg hvis de stabilt opprettholdes på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
    4. Må ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider for håndtering av en AE, ikke har opplevd gjentakelse av en AE hvis de er utfordret på nytt, og ikke for øyeblikket krever vedlikeholdsdoser på> 10 mg prednison eller ekvivalent per dag.
22. Dom fra den behandlende legen om at pasienten er uegnet til å delta i studien, og at pasienten neppe vil overholde studieprosedyrer, begrensninger og krav.