Hyperion CCA: Um estudo de fase 2 de terapia sistêmica com ou sem terapia de radiação direcionada ao fígado para pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático avançado

Critérios de inclusão:

1. Pacientes com mais de 18 anos no momento da entrada do estudo.
2. Pacientes com massa corporal superior a 30 kg.
3. Pacientes com um diagnóstico patológico de colangiocarcinoma intra -hepático e pelo menos um tumor intra -hepático medindo 3 cm em maior dimensão

4. Os pacientes devem ter evidências patológicas ou radiográficas de qualquer:

   c. ICCA irressecável localmente avançado - Uma discussão multidisciplinar deve ser documentada para pacientes com doença fígado confinada, confirmando que o paciente não é ressecável.

   d. As metástases extra -hepáticas no momento da inscrição - metástases extra -hepáticas permitidas podem incluir doenças em linfonodos não regionais (observe que o envolvimento metastático de linfonodos regionais no hilo do fígado por si só não se qualifica como doença M1), pulmão e/ou osso.

5. Os pacientes devem ter recebido 4 a 8 ciclos de terapia sistêmica com gemcitabina/cisplatina com durvalumab.
6. Os pacientes devem ser candidatos apropriados para a radioterapia com função hepática adequada, a critério do médico tratador.
7. Se um paciente pré-registrado antes do ciclo 4 da terapia sistêmica, deve atender a toda inclusão e não ter critérios de exclusão para se inscrever e ser randomizada no estudo. O pré-registro não é necessário para se inscrever.

8. A função normal de órgão e medula normal, conforme definido abaixo:

   Hemoglobina ≥9,0 g/dL de contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L contagem de plaquetas ≥75 × 109/L bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x Limite superior institucional do normal (ULN). Isso não se aplicará a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que só terão permissão em consulta com seu médico.

   AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x Limite superior institucional do normal, a menos que as metástases hepáticas estejam presentes; nesse caso, deve ser ≤5x ULN ULN

   Depuração da creatinina medida (CL)> 40 ml/min ou creatinina calculada Cl> 40 ml/min pela fórmula Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina 24 horas para determinação da autorização da creatinina:

   Machos:

   Creatinina Cl (ml/min) = peso (kg) x (140 - idade) 72 x creatinina de soro (mg/dl)

   Mulheres:

   Creatinina Cl (ml/min) = peso (kg) x (140 - idade) x 0,85 72 x creatinina de soro (mg/dl)

9. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
10. Pelo menos 1 lesão, não irradiada anteriormente, que se qualifica como uma lesão alvo de RECIST 1.1 (TL) na linha de base. Avaliação do tumor por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) deve ser realizada dentro de 28 dias antes da randomização
11. Capaz de fornecer consentimento informado assinado, que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados no Formulário de Consentimento Informado (ICF) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização necessária localmente (por exemplo, Lei de Portabilidade e Responsabilidade do Seguro de Saúde na Diretiva de Privacidade de Dados da União Europeia [UE] na UE) obtida do paciente/representante legal antes de executar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
12. O paciente está disposto e capaz de cumprir o protocolo durante a duração do estudo, incluindo o tratamento e visitas e exames programados, incluindo acompanhamento.

Critérios de exclusão:

Os pacientes não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for atendido:

1. Participação em outro estudo clínico com um produto de investigação durante o último 1 mês.
2. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico de observação (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista

3. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticâncer anterior, com exceção da alopecia, vitiligo e valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

   1. Pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após a consulta com o médico do estudo.
   2. Pacientes com toxicidade irreversível que não se espera razoavelmente não devem ser exacerbados pelo tratamento com durvalumab podem ser incluídos somente após a consulta com o médico do estudo.
4. Qualquer quimioterapia concorrente, PI, terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer, exceto declarado nos critérios de inclusão. O uso simultâneo da terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
5. Principais procedimentos cirúrgicos (conforme definido pelo médico tratador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para intenção paliativa é aceitável.
6. História do transplante de órgãos alogênicos.

7. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveíte, etc]). Os seguintes são exceções a este critério:

   1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
   2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, seguindo a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal
   3. Qualquer condição crônica da pele que não requer terapia sistêmica
   4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após a consulta com o médico do estudo
   5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas pela dieta
8. Doença intercurrent não controlada, incluindo, entre outros, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectorial instável, arritmia cardíaca, doenças pulmonares intersticiais, que não seriam alfândegas ou de doenças pushiatristas que se limitariam com o estudo da diarréia, ou as situações psiciatrias/situações sociais que se limitariam a ser que se limitariam com o estudo da diarréia, ou as situações sociais da diarréia, ou da diarréia. Capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito

9. História de outra malignidade primária, exceto por

   1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥3 anos antes da primeira dose de PI e de baixo risco potencial de recorrência
   2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligna sem evidência de doença
   3. Carcinoma adequadamente tratado in situ sem evidências de doença
10. História da carcinomatose leptomeningeal
11. Pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem ter uma ressonância magnética (preferida) ou TC de preferência com o contraste IV do cérebro antes da entrada do estudo. Pacientes com metástases cerebrais ou metástases confirmados na imagem serão excluídos.
12. Intervalo médio do QT corrigido para freqüência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTCF) ≥470 ms calculada a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos a 5 minutos de intervalo)
13. História da imunodeficiência primária ativa

14. Infecção por hepatite ativa conhecida, anticorpo positivo do vírus da hepatite C (HCV), antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV) (HBSAG) ou anticorpo do núcleo do HBV (anti-HBC), na triagem. Os participantes com uma infecção pelo HBV passada ou resolvida (definidos como a presença de antihbc e ausência de HBSAG) são elegíveis. Os participantes positivos para o anticorpo HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o RNA do HCV. Ajuste a redação conforme necessário e considere avaliar a triagem para estudos com hepatotoxicidade conhecida ou outros requisitos relevantes.

    1. Participantes co-infectados com HBV e HCV, ou co-infectados com HBV e HDV, a saber: HBV positivo (presença de HBSAg e/ou anti-HBCAB com DNA detectável de HBV); E
    2. HCV positivo (presença de anticorpos anti-HCV); OU
    3. HDV positivo (presença de anticorpos anti-HDV). Indivíduos com infecção pelo HBV, caracterizados por HbsAg positivo e/ou anti-HBCAB com DNA detectável do HBV (≥ 10 UI/ml ou acima do limite de detecção por padrão de laboratório local), devem ser tratados com terapia antiviral, por prática institucional. Após o início da terapia antiviral, os indivíduos devem mostrar supressão viral adequada (ou seja, DNA do HBV ≤ 2000 UI/ml) como antes da randomização. Os participantes permanecerão na terapia antiviral para a duração do estudo e por 6 meses após a última dose de IP.
    4. Indivíduos com infecção pelo HBV, caracterizados por HbsAg positivo e/ou anti-HBCAB com DNA indetectável do HBV (<10 UI/ml ou sob o limite de detecção por padrão de laboratório local) não requerem terapia antiviral antes da randomização. Esses sujeitos serão testados em todos os ciclos para monitorar os níveis de DNA do HBV; Se o DNA do HBV for detectado (≥ 10 UI/ml ou acima do limite de detecção por padrão de laboratório local), a terapia antiviral deve ser iniciada, continuou para a duração do estudo e 6 meses após a última dose de IP.
15. Infecção conhecida do HIV que não é bem controlada. Todos os seguintes critérios são necessários para definir uma infecção pelo HIV bem controlada: carga viral indetectável por 6 meses, contagem de CD4+ de> 200, sem histórico de infecção oportunista que define a AIDS nos últimos 12 meses e estável por pelo menos 6 meses nos mesmos medicamentos anti-HIV.

16. Uso atual ou prévio de medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumab. Os seguintes são exceções a este critério:

    1. Esteróides intranasais, inalados, tópicos ou injeções de esteróides locais (por exemplo, injeção intra -articular)
    2. Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas para não exceder << 10 mg/dia >> de prednisona ou seu equivalente
    3. Esteróides como premedicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré -medicação de tomografia computadorizada)
17. Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose de IP. NOTA: Os pacientes, se matriculados, não devem receber vacinas vivas enquanto recebem IP e até 90 dias após a última dose de IP.
18. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino de potencial reprodutivo que não estão dispostos a empregar controle de natalidade eficaz da triagem a 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumab.
19. Alergia ou hipersensibilidade conhecidas a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes de medicamentos do estudo.
20. Randomização prévia ou tratamento em um estudo clínico anterior de Durvalumab, independentemente da atribuição do braço de tratamento.

21. Pacientes que receberam anti-PD-1 prévia ou anti PD-L1:

    1. Não deve ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior.
    2. Todos os EAs enquanto recebem imunoterapia anterior devem ter resolvido ou resolvido completamente a linha de base antes da triagem deste estudo.
    3. Não deve ter experimentado um AE imune relacionado a grau 3 ou um EA neurológico ou ocular relacionado a qualquer grau enquanto recebeu imunoterapia prévia. NOTA: Os pacientes com EA endócrina de ≤Grade 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável na terapia de reposição apropriada e são assintomáticos.
    4. Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional que não sejam corticosteróides para o manejo de um EA, não tenham sofrido recorrência de um EA se re-desafiado e atualmente não exigem doses de manutenção de> 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.
22. Julgamento do médico Tratador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos de estudo.