Hyperion CCA: Eine Phase-2

Einschlusskriterien:

1. Patienten, die zum Zeitpunkt des Studieneintritts älter als 18 Jahre alt sind.
2. Patienten mit einer Körpermasse von mehr als 30 kg.
3. Patienten mit einer pathologischen Diagnose eines intrahepatischen Cholangiokarzinoms und mindestens einem intrahepatischen Tumor, der 3 cm in der größten Dimension misst

4. Patienten müssen pathologische oder radiologische Hinweise auf beide haben:

   C. Lokal fortgeschrittenes nicht resezierbares ICCA - Eine multidisziplinäre Diskussion sollte für Patienten mit einer Lebererkrankung dokumentiert werden, was bestätigt, dass der Patient nicht resektierbar ist.

   D. Extrahepatische Metastasierung zum Zeitpunkt der Aufnahme - zulässige extrahepatische Metastasen können Krankheiten in nicht regionalen Lymphknoten umfassen (beachten Sie, dass die metastatische Beteiligung regionaler Lymphknoten im Hilum der Leber allein nicht als M1 -Krankheit qualifiziert ist), Lung und/oder Knochen.

5. Die Patienten müssen 4 bis 8 Zyklen systemischer Therapie mit Gemcitabin/Cisplatin mit Durvalumab erhalten haben.
6. Die Patienten müssen geeignete Kandidaten für die Strahlentherapie mit angemessener Leberfunktion nach Ermessen des behandelnden Arztes sein.
7. Wenn ein Patient vor dem Zyklus 4 der systemischen Therapie vorregistriert wurde, muss er alle Inklusionen erfüllen und keine Ausschlusskriterien für die Anmeldung haben und in der Studie randomisiert werden. Die Voranmeldung ist nicht erforderlich, um sich anzumelden.

8. Angemessene normale Organ- und Markfunktionen wie unten definiert:

   Hämoglobin ≥9,0 g/dl Absolutes Neutrophilenanzahl (ANC) ≥ 1,0 × 109/l Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert -Syndrom (persistierende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die in Abwesenheit von Hämolyse oder Leberpathologie vorwiegend unkonjugiert ist), der nur in Absprache mit ihrem Arzt zulässig ist.

   AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x Institutionelle Obergrenze der Normalen, es sei denn

   Gemessene Kreatinin-Clearance (CL)> 40 ml/min oder berechnetes Kreatinin Cl> 40 ml/min von der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Freigabe:

   Männer:

   Kreatinin Cl (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Alter) 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

   Frauen:

   Kreatinin Cl (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

9. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben
10. Mindestens 1 Läsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde, ist zu Studienbeginn als Recist 1.1 -Zielläsion (TL) qualifiziert. Die Tumorbewertung durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) muss innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung durchgeführt werden
11. In der Lage, eine unterschriebene Einverständniserklärung zu erteilen, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Formulierungsformular (ICF) (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Schriftige Einverständniserklärung und die vor Ort erforderliche Genehmigung (z. B. das Gesetz zur Portabilität und Rechenschaftspflicht der Krankenversicherung und der Rechenschaftspflicht in den USA, Europäische Union [EU] Datenschutzrichtlinie in der EU), die vom Patienten-/Rechtsrepräsentant erhalten wurden, bevor protokollbezogene Verfahren wie Screening-Bewertungen durchgeführt wurden.
12. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich einer Behandlung und geplanten Besuchen und Untersuchungen, einschließlich der Nachuntersuchung.

Ausschlusskriterien:

Patienten sollten nicht in die Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Untersuchungsprodukt in den letzten 1 Monat.
2. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn

3. Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus früherer Antikrebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und Laborwerten, die in den Einschlusskriterien definiert sind

   1. Patienten mit Grad ≥2 Neuropathie werden nach Absprache mit dem Untersuchungsarzt von Fall zu Fall bewertet.
   2. Patienten mit irreversibler Toxizität, die nicht durch die Behandlung mit Durvalumab verschärft werden, können erst nach Rücksprache mit dem Studienarzt einbezogen werden.
4. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder hormonelle Therapie für andere Krebsbehandlung als in den Einschlusskriterien. Die gleichzeitige Anwendung der hormonellen Therapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
5. Hauptchirurgisches Verfahren (wie vom behandelnden Arzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP -Dosis. Hinweis: Die lokale Operation von isolierten Läsionen zur Palliativabsicht ist akzeptabel.
6. Vorgeschichte allogener Organtransplantation.

7. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, Uveitis usw.]). Im Folgenden finden Sie Ausnahmen von diesem Kriterium:

   1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto -Syndrom), die auf Hormonersatz stabil sind
   3. Jeder chronische Hauterkrankung, der keine systemische Therapie erfordert
   4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch erst nach Absprache mit dem Studienarzt
   5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Ernährung kontrolliert werden
8. Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring AEs or Kompromiss die Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

9. Vorgeschichte einer anderen primären Malignität außer auf

   1. Malignität mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 3 Jahre vor der ersten IP -Dosi
   2. Angemessen behandelter Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Lentigo Maligna ohne Anzeichen einer Krankheit
   3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Krankheit
10. Vorgeschichte von Leptomeningenalkarzinomatose
11. Patienten mit vermuteten Hirnmetastasen beim Screening sollten vor dem Studieneintritt eine MRT (bevorzugt) oder CT vorzugsweise mit IV -Kontrast des Gehirns aufweisen. Patienten mit Hirnmetastasen oder Metastasen, die in der Bildgebung bestätigt wurden, werden ausgeschlossen.
12. Das mittlere QT -Intervall für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia -Formel (QTCF) ≥ 470 ms aus 3 EKGs berechnet (innerhalb von 15 Minuten nach 5 Minuten auseinander)
13. Anamnese der aktiven primären Immunschwäche

14. Bekannte aktive Hepatitis-Infektion, positives Hepatitis-C-Virus (HCV) -Antikörper, Oberflächenantigen (HBSAG) oder HBV-Kernantikörper (Anti-HBC) beim Screening. Teilnehmer mit einer früheren oder aufgelösten HBV -Infektion (definiert als das Vorhandensein von AntiHBC und Abwesenheit von HBSAG) sind berechtigt. Die positiven Teilnehmer für HCV -Antikörper sind nur dann in Frage kommen, wenn die Polymerasekettenreaktion für HCV -RNA negativ ist. Passen Sie den Wortlaut nach Bedarf an und überlegen Sie, ob Sie beim Screening für Studien mit bekannter Hepatotoxizität oder anderen relevanten Anforderungen bewertet werden.

    1. Die Teilnehmer mit HBV und HCV oder mit HBV und HDV infiziert, nämlich: HBV-positiv (Vorhandensein von HBSAG und/oder Anti-HBCAB mit nachweisbarem HBV-DNA); UND
    2. HCV-positiv (Vorhandensein von Anti-HCV-Antikörpern); ODER
    3. HDV-positiv (Vorhandensein von Anti-HDV-Antikörpern). Probanden mit HBV-Infektion, gekennzeichnet durch positive HBSAG und/oder Anti-HBCAB mit nachweisbarer HBV-DNA (≥ 10 IE/ml oder über der Nachweisgrenze pro lokalem Laborstandard) müssen gemäß institutioneller Praxis mit einer antiviralen Therapie behandelt werden. Nach einer antiviralen Therapie -Initiierung müssen die Probanden nach der Randomisierung eine angemessene virale Unterdrückung (dh HBV -DNA ≤ 2000 IE/ml) aufweisen. Die Teilnehmer bleiben für die Studiendauer und 6 Monate nach der letzten IP -Dosis eine antivirale Therapie.
    4. Probanden mit HBV-Infektion, gekennzeichnet durch positives HBSAG und/oder Anti-HBCAB mit nicht nachweisbarer HBV-DNA (<10 IE/ml oder unter der Nachweisgrenze pro lokalem Laborstandard) müssen vor der Zufälligkeit keine antivirale Therapie erfordern. Diese Probanden werden in jedem Zyklus getestet, um die HBV -DNA -Spiegel zu überwachen. Wenn HBV -DNA nachgewiesen wird (≥ 10 IE/ml oder über der Nachweisgrenze pro lokalem Laborstandard), muss eine antivirale Therapie initiiert werden, die für die Studiendauer und 6 Monate nach der letzten IP -Dosis fortgesetzt werden.
15. Bekannte HIV -Infektion, die nicht gut kontrolliert ist. Alle folgenden Kriterien sind erforderlich, um eine gut kontrollierte HIV-Infektion zu definieren: nicht nachweisbare virale RNA-Belastung für 6 Monate, CD4+ -Zählung von> 200, keine Anamnese der opportunistischen Infektionen der AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen innerhalb der letzten 12 Monate und mindestens 6 Monate lang stabil in denselben Anti-HIV-Medikamenten.

16. Strom- oder vorherige Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab. Im Folgenden finden Sie Ausnahmen von diesem Kriterium:

    1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intra -artikuläre Injektion)
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die nicht << 10 mg/Tag >> von Prednison oder seinem Äquivalent überschreiten, nicht überschreiten,
    3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT -Scan -Prämedikation)
17. Erhalt eines lebenden Impfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP -Dosis. HINWEIS: Wenn die Patienten eingeschrieben sind, sollten sie während des IP -IP und bis zu 90 Tagen nach der letzten IP -Dosis keinen Live -Impfstoff erhalten.
18. Weibliche Patienten, die schwanger oder stillen oder männliche oder weibliche Patienten mit Fortpflanzungspotential sind, die nicht bereit sind, eine wirksame Geburtenkontrolle vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis von Durvalumab -Monotherapie zu verwenden.
19. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eine der Studienmedikamente oder eines der Studienmedikamenten.
20. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie in Durvalumab unabhängig von der Zuordnung des Behandlungsarms.

21. Patienten, die zuvor Anti-PD-1 oder Anti PD-L1 erhalten haben:

    1. Muss keine Toxizität erlebt haben, die zu einer dauerhaften Abnahme der vorherigen Immuntherapie geführt hat.
    2. Alle AES, während die vorherige Immuntherapie vor dem Screening für diese Studie vollständig aufgelöst oder aufgelöst werden muss.
    3. Muss bei der vorherigen Immuntherapie keine immunbezogene AE oder eine immunbezogene neurologische oder Augen -AE in einem immunbezogenen AE oder im immunbezogenen neurologischen oder Augen -AE erlebt haben. Hinweis: Patienten mit endokrinem AE von ≤Grade 2 dürfen sich anmelden, wenn sie bei geeigneter Ersatztherapie stabil gehalten werden und asymptomatisch sind.
    4. Ich muss nicht die Verwendung zusätzlicher Immunsuppression als Kortikosteroide für die Behandlung eines AE benötigen, bei erneuerten AEs kein Wiederauftreten eines AE aufgetreten sind und derzeit keine Wartungsdosen von> 10 mg Prednison oder gleichwertig pro Tag erfordern.
22. Das Urteil des behandelnden Arztes, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie nicht geeignet ist, und der Patient ist wahrscheinlich nicht die Studienverfahren, -beschränkungen und -anforderungen eingehalten.