Hyperion CCA: A szisztémás terápia 2. fázisú vizsgálata máj által irányított sugárterápiával vagy anélkül, előrehaladott intrahepatikus cholangiocarcinoma esetén

Befogadási kritériumok:

1. A 18 évesnél idősebb betegek a vizsgálat idején.
2. A 30 kg -nál nagyobb testtömegű betegek.
3. Az intrahepatikus cholangiocarcinoma és legalább egy intrahepatikus tumor kóros diagnosztizálásával rendelkező betegek, akiknek a legnagyobb dimenziója 3 cm -re mér

4. A betegeknek kóros vagy radiográfiai bizonyítékokkal kell rendelkezniük:

   c. Helyileg előrehaladott, nem becsapható ICCA - A multidiszciplináris megbeszélést kell dokumentálni a májban zárt betegségben szenvedő betegek számára, megerősítve, hogy a beteg nem áll elő.

   d. Az extrahepatikus metasztázis a beiratkozás időpontjában - A megengedett extrahepatikus metasztázisok magukban foglalhatják a nem regionális nyirokcsomók betegséget (vegye figyelembe, hogy a regionális nyirokcsomók metasztatikus részvétele a májban nem minősül M1 betegségnek, a tüdőnek és/vagy a csontnak.

5. A betegeknek 4-8 ​​ciklusnak kell kapniuk a szisztémás terápiát gemcitabin/ciszplatin durvalumab -val.
6. A betegeknek megfelelő jelölteknek kell lenniük a megfelelő májfunkcióval rendelkező sugárterápiára, a kezelő orvos belátása szerint.
7. Ha egy beteget előre regisztráltak a szisztémás terápia 4. ciklusa előtt, akkor minden beilleszkedésnek meg kell felelnie, és nincs kizárási kritériuma a beiratkozáshoz és a vizsgálatba való randomizáláshoz. Az előzetes regisztrációhoz nem kell beiratkozni.

8. Megfelelő normál szerv- és csontvelőfunkció az alábbiak szerint:

   Hemoglobin ≥9,0 g/dl abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,0 ​​× 109/l A vérlemezkék száma ≥75 × 109/l szérum bilirubin ≤1,5 ​​x A normál intézményi felső határ (uln). Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert -szindrómában szenvedő betegekre (tartós vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amelyet túlnyomórészt hemolízis vagy máj patológia hiányában nem konjugáltak), akik csak orvosukkal konzultálnak.

   AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x A normál intézményi felső határ, kivéve, ha a máj metasztázisok vannak jelen, ebben az esetben ≤5x ulnnek kell lennie

   Mért kreatinin-clearance (Cl)> 40 ml/perc vagy kiszámított kreatinin cl> 40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározására:

   Hímek:

   Kreatinin cl (ml/perc) = súly (kg) x (140 - életkor) 72 x szérum kreatinin (mg/dl)

   Nőstények:

   Kreatinin cl (ml/perc) = súly (kg) x (140 - életkor) x 0,85 72 x szérum kreatinin (mg/dl)

9. Legalább 12 hetes várható élettartammal kell rendelkeznie
10. Legalább 1 lézió, amelyet korábban nem besugárztak, ez a bandinélnél a RECIST 1.1 -es célkitűzésnek (TL) minősül. A tumor értékelését számítógépes tomográfia (CT) szkenneléssel vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) a véletlenszerűsítést megelőző 28 napon belül kell elvégezni
11. Képes aláírt tájékozott hozzájárulást adni, amely magában foglalja a tájékozott hozzájárulási űrlapban (ICF) és a protokollban felsorolt ​​követelmények betartását és korlátozásait. Írásbeli tájékozott beleegyezés és a helyben előírt engedélyezési (pl. Az EU-ban az EU-ban az Európai Unió [EU] adatvédelmi irányelve) a beteg/jogi képviselőtől kapott, a protokollokkal kapcsolatos eljárások elvégzése előtt, ideértve az értékelések szűrési irányelve, az EU-ban az Európai Unió [EU] adatvédelmi irányelveit, ideértve az EU-t is.
12. A beteg hajlandó és képes betartani a vizsgálat időtartamára vonatkozó protokollot, ideértve a kezelésen és az ütemezett látogatásokat és a vizsgákat, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

A betegek nem léphetnek be a vizsgálatba, ha a következő kizárási kritériumok bármelyike ​​teljesül:

1. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 1 hónapban.
2. Egyidejű beiratkozás egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha ez egy megfigyelő (nem intervenciós) klinikai vizsgálat vagy egy intervenciós vizsgálat követési ideje alatt

3. Bármely megoldatlan toxicitás NCI CTCAE ≥2 fokozatú, a korábbi anticancer -terápiából, az alopecia, a vitiligo és a befogadási kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékek kivételével

   1. A ≥2 fokozatú neuropathiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálati orvossal folytatott konzultáció után.
   2. A visszafordíthatatlan toxicitással rendelkező betegeket, akik nem várhatóan súlyosbodnak a durvalumab -kezeléssel, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultáció után vehetők be.
4. Bármely egyidejű kemoterápia, IP, biológiai vagy hormonterápia rákkezelésre, a befogadási kritériumokban nem feltüntetett. A hormonterápia egyidejű használata nem rákhoz kapcsolódó körülmények között (például hormonpótló terápia) elfogadható.
5. A fő műtéti eljárás (a kezelő orvos által meghatározottak szerint) az IP első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált léziók helyi műtéte a palliatív szándék érdekében elfogadható.
6. Az allogén szervátültetés története.

7. Aktív vagy korábbi dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például kolitisz vagy Crohn -kór], divertikulitisz [kivéve a divertikulózist] uveitis stb]). Az alábbiakban kivételt képezünk e kritérium alól:

   1. Vitiligo vagy alopecia betegek
   2. A hypothyreosisban szenvedő betegek (például a Hashimoto -szindrómát követve) stabilak a hormonpótláson
   3. Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
   4. Az elmúlt öt évben aktív betegség nélküli betegeket be lehet vonni, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultáció után
   5. Celiacus betegségben szenvedő betegek önmagában az étrend által ellenőrzött betegek
8. Nem ellenőrzött, beavatkozó betegség, ideértve, de nem kizárólag, a folyamatos vagy aktív fertőzésre, a tüneti pangásos szívelégtelenségre, az ellenőrizetlen magas vérnyomásra, az instabil angina pectoris, a szívritmuszia, veszélyezteti a beteg azon képességét, hogy írásbeli tájékozott beleegyezést adjon

9. Egy másik elsődleges malignitás története, kivéve

   1. Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganatok, amelyek nem ismert aktív betegséggel ≥3 évvel az első IP -adag és az alacsony potenciális visszatérési kockázat
   2. Megfelelően kezelt nem melanóma bőrrák vagy lentigo maligna betegség bizonyítéka nélkül
   3. Megfelelően kezelt carcinoma in situ in situ nélkül a betegség bizonyítéka nélkül
10. A leptomeningeális karcinomatózis története
11. A szűrés során gyanúsított agyi metasztázisú betegeknek MRI -vel (előnyben részesített) vagy CT -vel kell rendelkezniük, lehetőleg az agy IV kontrasztjával a vizsgálat előtt. A képalkotás során megerősített agyi metasztázisban vagy metasztázisban szenvedő betegek kizárnak.
12. Az átlagos QT intervallum, amelyet a pulzusszámra korrigáltak, a Fridericia képlete (QTCF) ≥470 ms -os felhasználásával, 3 EKG -ből számolva (15 percen belül 5 perc alatt egymástól)
13. Az aktív elsődleges immunhiány története

14. Ismert aktív hepatitis-fertőzés, pozitív hepatitis C vírus (HCV) antitest, hepatitis B vírus (HBV) felszíni antigén (HBSAG) vagy HBV mag antitest (anti-HBC), szűréskor. A múltbeli vagy oldott HBV -fertőzéssel rendelkező résztvevők (az antehBC jelenlétének és a HBSAG hiányának) jogosultak. A HCV antitestre pozitív résztvevők csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS -re. Állítsa be a megfogalmazást szükség szerint, és fontolja meg az ismert hepatotoxicitással vagy más releváns követelményekkel rendelkező vizsgálatok szűréskor történő értékelését.

    1. A résztvevők HBV-vel és HCV-vel együtt fertőzöttek, vagy HBV-vel és HDV-vel együtt fertőztek, nevezetesen: HBV pozitív (HBSAG és/vagy anti-HBCAB jelenléte kimutatható HBV DNS-sel); ÉS
    2. HCV-pozitív (anti-HCV antitestek jelenléte); VAGY
    3. HDV pozitív (anti-HDV antitestek jelenléte). A HBV-fertőzésben szenvedő alanyokat, amelyeket pozitív HBSAG és/vagy anti-HBCAB jellemez a kimutatható HBV DNS-sel (≥ 10 NE/ml vagy a lokális laboratóriumi standardonkénti detektálási határ felett), antivirális terápiával kell kezelni, intézményi gyakorlatonként. Az antivirális kezelés kezdeményezését követően az alanyoknak megfelelő vírusszuppressziót kell mutatniuk (azaz HBV DNS ≤ 2000 NE/ml), mint a randomizáció előtt. A résztvevők a vizsgálati időtartamra és az IP utolsó adagját követő 6 hónapra továbbra is az antivirális terápián maradnak.
    4. A HBV-fertőzésben szenvedő, pozitív HBSAG és/vagy anti-HBCAB-val, nem észlelhető HBV DNS-sel (<10 NE/ml vagy a helyi laboratóriumi standardonkénti detektálási határ alatt), nem igényelnek víruskezelést a randomizáció előtt. Ezeket az alanyokat minden ciklusban megvizsgálják a HBV DNS -szintek monitorozására; Ha a HBV DNS -t kimutatják (≥ 10 NE/ml vagy a detektálási határérték felett a helyi laboratóriumi standardonként), akkor az antivirális terápiát meg kell kezdeni, folytatni kell a vizsgálati időtartamra és az IP utolsó adagját követő 6 hónapra.
15. Ismert HIV -fertőzés, amelyet nem ellenőrzött. A jól ellenőrzött HIV-fertőzés meghatározásához a következő kritériumok mindegyikére szükség van: nem észlelhető vírusos RNS-terhelés 6 hónapig, CD4+ szám> 200, nincs kórtörténet az AIDS-t meghatározó opportunista fertőzésben az elmúlt 12 hónapban, és legalább 6 hónapig stabil ugyanazon HIV-ellenes gyógyszereknél.

16. Az immunszuppresszív gyógyszerek jelenlegi vagy előzetes használata a durvalumab első adagját megelőző 14 napon belül. Az alábbiakban kivételt képezünk e kritérium alól:

    1. Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (például intra ízületi injekció)
    2. Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiai dózisokon, hogy ne haladjanak meg <e 10 mg/nap >> a prednizon vagy annak egyenértékű
    3. A szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (például CT szkennelés premedikációja)
17. Az élő IP -adagot megelőző 30 napon belül élő, csillapított oltás kézhezvétele. MEGJEGYZÉS: A betegek, ha beiratkoznak, nem kaphatnak élő oltást, miközben IP -t fogadnak, és az utolsó IP -adag után 90 napig.
18. Női betegek, akiknek terhes vagy szoptató, vagy férfi vagy női betegek, akiknek reproduktív potenciállal rendelkező betegei nem hajlandóak hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől 90 nappal a durvalumab monoterápia utolsó adagját követően.
19. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerek vagy a vizsgált gyógyszerek bármelyikénél.
20. Előzetes randomizáció vagy kezelés egy korábbi durvalumab klinikai vizsgálatban, függetlenül a kezelés karjának hozzárendelésétől.

21. Azok a betegek, akiknek előzetes anti-PD-1 vagy anti-PD-L1-et kaptak:

    1. Nem szabad olyan toxicitást tapasztalni, amely a korábbi immunterápia tartós abbahagyásához vezetett.
    2. A korábbi immunterápiának minden AE -jének teljes mértékben fel kell oldania vagy el kell oldania a kiindulási értéket, mielőtt a vizsgálat szűrése előtt.
    3. Nem szabad tapasztalni egy ≥ fokozatú immunrendszerrel kapcsolatos AE -t vagy immunfüggő neurológiai vagy szembejutó -AE -t, miközben korábban immunterápiát kaptak. Megjegyzés: A ≤ Grade 2 endokrin AE -ben szenvedő betegek beiratkozhatnak, ha stabilan tartják fenn a megfelelő helyettesítő terápiát, és tünetmentesek.
    4. Nem kellett volna további immunszuppressziót használni, kivéve a kortikoszteroidokat egy AE kezelésére, nem tapasztalt egy AE megismétlődését, ha újratelepítik, és jelenleg nem igényelnek napi 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű karbantartási dózisokat.
22. A kezelő orvos megítélése szerint a beteg nem alkalmas a vizsgálatban való részvételre, és a beteg valószínűleg nem felel meg a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.