Hyperion CCA: En fas 2-studie av systemisk terapi med eller utan leverstyrd strålterapi för patienter med avancerad intrahepatisk kolangiokarcinom

Inkluderingskriterier:

1. Patienter äldre än 18 år vid tidpunkten för studieinträde.
2. Patienter med en kroppsmassa större än 30 kg.
3. Patienter med en patologisk diagnos av intrahepatisk kolangiokarcinom och minst en intrahepatisk tumör som mäter 3 cm i största dimension

4. Patienter måste ha patologiska eller radiografiska bevis på antingen:

   c. Lokalt avancerad oåterkallelig ICCA - En tvärvetenskaplig diskussion bör dokumenteras för patienter som har leverbegränsad sjukdom, vilket bekräftar att patienten inte är resekterbar.

   d. Extrahepatisk metastas vid tidpunkten för registrering - Tillåtna extrahepatiska metastaser kan inkludera sjukdomar i icke -regionala lymfkörtlar (notera att metastatisk involvering av regionala lymfkörtlar i levern av levern ensam inte kvalificerar sig som M1 -sjukdom), lung och/eller ben.

5. Patienter måste ha fått 4 till 8 cykler av systemisk terapi med gemcitabin/cisplatin med durvalumab.
6. Patienter måste vara lämpliga kandidater för strålterapi med adekvat leverfunktion, efter den behandlande läkarnas bedömning.
7. Om en patient förregistrerad före cykel 4 i systemisk terapi, måste de uppfylla all inkludering och inte ha några uteslutningskriterier för att registrera sig och randomiseras i studien. Förregistrering krävs inte för att registrera sig.

8. Tillräcklig normal organ och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   Hemoglobin ≥9,0 g/dl Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L Trombocytantal ≥75 × 109/L serum Bilirubin ≤1,5 ​​X Institutionell övre gräns för normal (Uln). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som främst är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare.

   Ast (sgot)/alt (sgpt) ≤2,5 x institutionell övre gräns för normal om inte levermetastaser finns, i vilket fall måste det vara ≤5x uln

   Uppmätt kreatininclearance (CL)> 40 ml/min eller beräknad kreatinin Cl> 40 ml/min av Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance:

   Män:

   Kreatinin Cl (ml/min) = vikt (kg) x (140 - ålder) 72 x serumkreatinin (mg/dl)

   Kvinnor:

   Kreatinin Cl (ml/min) = vikt (kg) x (140 - ålder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dl)

9. Måste ha en livslängd på minst 12 veckor
10. Minst 1 lesion, inte tidigare bestrålad, som kvalificerar sig som en RECIST 1.1 Target Lesion (TL) vid baslinjen. Tumörbedömning genom datortomografi (CT) skanning eller magnetisk resonansavbildning (MRI) måste utföras inom 28 dagar före randomisering
11. Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar överensstämmelse med kraven och begränsningarna som anges i formuläret Informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt obligatoriskt tillstånd (t.ex. sjukförsäkringsportabilitet och ansvarsskyldighet i USA, Europeiska unionen [EU] -direktiv i EU) som erhållits från patientens/juridiska representanten innan de utför några protokollrelaterade förfaranden, inklusive screeningutvärderingar.
12. Patienten är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet inklusive behandling och schemalagda besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Uteslutningskriterier:

Patienter bör inte gå in i studien om något av följande uteslutningskriterier är uppfyllda:

1. Deltagande i en annan klinisk studie med en undersökningsprodukt under den senaste 1 månaden.
2. Samtidig registrering i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observation (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionell studie

3. Eventuell olösta toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi, med undantag av alopecia, vitiligo och laboratorievärden som definieras i inkluderingskriterierna

   1. Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
   2. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras genom behandling med durvalumab kan inkluderas först efter samråd med studieläkaren.
4. Varje samtidig kemoterapi, IP-, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling annat än anges i inkluderingskriterierna. Samtidig användning av hormonbehandling för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.
5. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av den behandlande läkaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner för palliativ avsikt är acceptabelt.
6. Historik om allogen organtransplantation.

7. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

   1. Patienter med vitiligo eller alopecia
   2. Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto -syndrom) stabilt vid hormonersättning
   3. Något kroniskt hudtillstånd som inte kräver systemisk terapi
   4. Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men först efter samråd med studieläkaren
   5. Patienter med celiaki som kontrolleras av diet ensam
8. Okontrollerad interbekommande sjukdom, inklusive men inte begränsad till, pågående eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala förhållanden som är förknippade med diarré eller psykiatrisk sjukdom/social i social att begränsa en avgörande för att begränsa en vanlig ökning av en formell ökning av en formell, enastående ökad risk för att begränsa en vanlig ökning av risken för att begränsa risken för att begränsa en vanlig ökad risk för att begränsa en vanlig ökad risk för att begränsa en vanlig ökad risk för att begränsa en vanlig ökad risk för att begränsa en vanlig ökad risk för att begränsa en vanlig ökad risk för att begränsa en vanlig ökad risk för att begränsa en form av märkte som är enastående ökning av en formell ökar att öka risken för att få en formell. eller kompromissa med patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke

9. Historia om en annan primär malignitet utom för

   1. Malignitet behandlad med botande avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥3 år före den första dosen av IP och av låg potentiell risk för återfall
   2. Tillräckligt behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan bevis på sjukdom
   3. Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan bevis på sjukdom
10. Historia om leptomeningeal karcinomatos
11. Patienter med misstänkta hjärnmetastaser vid screening bör ha en MRI (föredragen) eller CT vardera företrädesvis med IV -kontrast i hjärnan före studieinträde. Patienter med hjärnmetastas eller metastaser som bekräftas vid avbildning kommer att uteslutas.
12. Medel QT -intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Fridericias formel (QTCF) ≥470 ms beräknat från 3 EKG (inom 15 minuter vid 5 minuters mellanrum)
13. Historik om aktiv primär immunbrist

14. Känd aktiv hepatitinfektion, positivt hepatit C-virus (HCV) antikropp, hepatit B-virus (HBV) ytantigen (HBSAG) eller HBV-kärnantikropp (anti-HBC), vid screening. Deltagare med en tidigare eller upplöst HBV -infektion (definierad som närvaron av antihBC och frånvaro av HBSAG) är berättigade. Deltagare som är positiva för HCV -antikropp är endast berättigade om polymeraskedjereaktion är negativ för HCV RNA. Justera formuleringen vid behov och överväg att utvärdera vid screening för studier med känd hepatotoxicitet eller andra relevanta krav.

    1. Deltagarna saminfekterade med HBV och HCV, eller saminfekterade med HBV och HDV, nämligen: HBV-positiv (närvaro av HBSAG och/eller anti HBCAB med detekterbart HBV-DNA); OCH
    2. HCV-positiv (närvaro av anti-HCV-antikroppar); ELLER
    3. HDV-positiva (närvaro av anti-HDV-antikroppar). Personer med HBV-infektion, kännetecknad av positiv HBSAG och/eller anti-HBCAB med detekterbart HBV-DNA (≥ 10 IE/ml eller över gränsen för detektion per lokal laboratoriestandard), måste behandlas med antiviral terapi, per institutionell praxis. Efter initiering av antiviral terapi måste försökspersonerna visa adekvat viral undertryckning (dvs HBV DNA ≤ 2000 IE/ml) som före randomisering. Deltagarna kommer att förbli på antiviral terapi under studietiden och i 6 månader efter den sista IP -dosen.
    4. Personer med HBV-infektion, kännetecknad av positiv HBSAG och/eller anti-HBCAB med oupptäckt HBV-DNA (<10 IE/ml eller under gränsen för detektering per lokal labbstandard) kräver inte antiviral terapi före randomisering. Dessa försökspersoner testas vid varje cykel för att övervaka HBV -DNA -nivåer; Om HBV -DNA detekteras (≥ 10 IE/ml eller över detektionsgränsen per lokal labbstandard), måste antiviral terapi initieras, fortsätter under studietiden och i 6 månader efter den sista IP -dosen.
15. Känd HIV -infektion som inte är väl kontrollerad. Alla följande kriterier krävs för att definiera en HIV-infektion som är väl kontrollerad: oupptäckbar viral RNA-belastning under 6 månader, CD4+ -antal av> 200, ingen historia om AIDS-definierande opportunistisk infektion under de senaste 12 månaderna och stabil för minst 6 månader på samma anti-HIV-mediciner.

16. Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicinering inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium:

    1. Intranasal, inhalerade, topiska steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
    2. Systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser för att inte överstiga << 10 mg/dag >> av prednison eller dess motsvarande
    3. Steroider som förmedlar för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT -skanning av premedikering)
17. Mottagande av levande dämpat vaccin inom 30 dagar före den första IP -dosen. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin medan de får IP och upp till 90 dagar efter den sista IP -dosen.
18. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv födelsekontroll från screening till 90 dagar efter den sista dosen av Durvalumab -monoterapi.
19. Känd allergi eller överkänslighet för något av studieläkemedlen eller något av studiemedicinska hjälpämnen.
20. Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie i Durvalumab oavsett behandlingsarmtilldelning.

21. Patienter som har fått tidigare anti-PD-1 eller anti PD-L1:

    1. Får inte ha upplevt en toxicitet som ledde till permanent avbrott av tidigare immunterapi.
    2. Alla AE: er när de får tidigare immunterapi måste ha helt löst eller löst sig till baslinjen före screening för denna studie.
    3. Får inte ha upplevt en ≥grad 3 immunrelaterad AE eller en immunrelaterad neurologisk eller okulär AE i någon klass medan han fick tidigare immunterapi. Obs: Patienter med endokrin AE av ≤grad 2 får registrera sig om de stabilt upprätthålls vid lämplig ersättningsterapi och är asymptomatiska.
    4. Får inte ha krävt användning av ytterligare immunsuppression annat än kortikosteroider för hanteringen av en AE, inte har upplevt återfall av en AE om den återutmanas och inte för närvarande kräver underhållsdoser på> 10 mg prednison eller motsvarande per dag.
22. Dom av den behandlande läkaren att patienten är olämplig att delta i studien och patienten är osannolikt att följa studieprocedurer, begränsningar och krav.