Hyperion CCA: uno studio di fase 2 di terapia sistemica con o senza radioterapia a fegato per i pazienti con colangiocarcinoma intraepatico avanzato

Criteri di inclusione:

1. Pazienti di età superiore ai 18 anni al momento dell'ingresso dello studio.
2. Pazienti con massa corporea superiore a 30 kg.
3. Pazienti con diagnosi patologica di colangiocarcinoma intraepatico e almeno un tumore intraepatico che misura 3 cm in massima dimensione

4. I pazienti devono avere prove patologiche o radiografiche di entrambi:

   C. ICCA non resecabile a livello locale - una discussione multidisciplinare dovrebbe essere documentata per i pazienti che hanno una malattia confinata epatica, confermando che il paziente non è resecabile.

   D. Le metastasi extraepatiche al momento dell'iscrizione - le metastasi extraepatiche ammissibili possono includere malattie nei linfonodi non regionali (nota che il coinvolgimento metastatico dei linfonodi regionali nell'hilum del solo fegato non si qualifica come malattia M1), polmone e/o ossa.

5. I pazienti devono aver ricevuto da 4 a 8 cicli di terapia sistemica con gemcitabina/cisplatino con durvalumab.
6. I pazienti devono essere candidati appropriati per la radioterapia con un'adeguata funzione epatica, a discrezione del medico curante.
7. Se un paziente pre-registrato prima del ciclo 4 della terapia sistemica, deve soddisfare tutta l'inclusione e non avere criteri di esclusione per iscriversi ed essere randomizzato nello studio. La pre-registrazione non è richiesta per l'iscrizione.

8. Organo e midollo normali adeguati come definito di seguito:

   Emoglobina ≥9,0 g/dl Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L Conte piastrinica ≥75 × 109/L Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore istituzionale del normale (Uln). Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che sarà consentita solo in consultazione con il loro medico.

   AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5x Uln

   Clearance della creatinina misurata (CL)> 40 ml/min o creatinina calcolata Cl> 40 ml/min dalla formula Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta di urine 24 ore su 24 per la determinazione della clearance della creatinina:

   Maschi:

   Creatinina cl (ml/min) = peso (kg) x (140 - età) 72 x creatinina sierica (mg/dl)

   Femmine:

   Creatinina CL (ml/min) = peso (kg) x (140 - età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dl)

9. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane
10. Almeno 1 lesione, non precedentemente irradiata, che si qualifica come una lesione target RECIST 1.1 (TL) al basale. La valutazione del tumore mediante tomografia computerizzata (CT) o imaging di risonanza magnetica (MRI) deve essere eseguita entro 28 giorni prima della randomizzazione
11. In grado di fornire il consenso informato firmato che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione a livello locale (ad esempio, Act di portabilità e responsabilità dell'assicurazione sanitaria negli Stati Uniti, nell'Unione europea [UE] Direttiva sulla privacy dei dati nell'UE) ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni dello screening.
12. Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, incluso il trattamento e le visite e gli esami programmati, incluso il follow -up.

Criteri di esclusione:

I pazienti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

1. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto investigativo durante l'ultimo 1 mese.
2. Iscrizione concomitante in un altro studio clinico, a meno che non sia uno studio clinico osservazionale (non intervenzionale) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico

3. Qualsiasi tossicità irrisolta NCI CTCAE Grado ≥2 dalla precedente terapia antitumorale ad eccezione dell'alopecia, della vitiligine e dei valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

   1. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo la consultazione con il medico dello studio.
   2. I pazienti con tossicità irreversibile non si aspettano ragionevolmente essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo la consultazione con il medico dello studio.
4. Qualsiasi terapia concorrente chemioterapia, IP, biologica o ormonale per il trattamento del cancro diverso da quello indicato nei criteri di inclusione. È accettabile l'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio terapia ormonale sostitutiva).
5. Procedura chirurgica principale (come definita dal medico curante) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: è accettabile la chirurgia locale delle lesioni isolate per l'intento palliativo.
6. Storia del trapianto di organi alogenici.

7. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivo o documentato (compresa la malattia infiammatoria intestinale [ad esempio, la colite o la malattia di Crohn], la diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], il lupus sistemico di lupus, la sindrome da sarcoidosi, la sindrome da ipofisi, la sindrome da ipofisi, la sindrome da ipofisi, la sindrome da ipofisi, la sindrome da ipofisi, la sindrome da ipofisi, la sindrome da ipofisi, la sindrome da ipofisi, la sindrome da ipofisite, l'ipofisi, la sindrome da ipofisite, l'ipofisi, la sindrome di ipoophisite. uveite, ecc.]). Quelle che segue sono eccezioni a questo criterio:

   1. Pazienti con vitiligine o alopecia
   2. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, dopo la sindrome di Hashimoto) stabili sulla sostituzione ormonale
   3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica
   4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo la consultazione con il medico dello studio
   5. Pazienti con celiachia controllati dalla sola dieta
8. Malattia interconnessa incontrollata, incluso ma non limitato a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, a una malattia polmonare interstiziale, a un grave rischio cronico di incidenti cronici associati a una grave rischio cronico associato a una grave rischio cronico associato a una grave rischi cronici. compromettere la capacità del paziente di dare un consenso informato scritto

9. Storia di un'altra malignità primaria tranne

   1. Maligna trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥3 anni prima della prima dose di IP e a basso rischio potenziale di recidiva
   2. Cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o Lentigo maligna senza evidenza di malattia
   3. Carcinoma adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia
10. Storia della carcinomatosi leptomeningea
11. I pazienti con sospetti metastasi cerebrali allo screening devono avere una risonanza magnetica (preferita) o CT ciascuno preferibilmente con il contrasto IV del cervello prima dell'ingresso dello studio. I pazienti con metastasi cerebrali o metastasi confermate sull'imaging saranno esclusi.
12. L'intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca usando la formula di Fridericia (QTCF) ≥470 ms calcolata da 3 ECG (entro 15 minuti a 5 minuti di distanza)
13. Storia dell'immunodeficienza primaria attiva

14. Infezione da epatite attiva nota, anticorpo virus dell'epatite C positivo (HCV), antigene superficiale del virus dell'epatite B (HBV) (HBSAG) o anticorpo centrale HBV (Anti-HBC), allo screening. I partecipanti con un'infezione da HBV passata o risolta (definita come la presenza di antiHBC e l'assenza di HBSAG) sono ammissibili. I partecipanti positivi all'anticorpo HCV sono ammissibili solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. Regolare la formulazione se necessario e prendere in considerazione la valutazione dello screening per gli studi con epatotossicità nota o altri requisiti pertinenti.

    1. I partecipanti co-infettano con HBV e HCV o coinfettati con HBV e HDV, vale a dire: HBV positivo (presenza di HBSAG e/o anti HBCAB con DNA HBV rilevabile); E
    2. HCV positivo (presenza di anticorpi anti-HCV); O
    3. HDV positivo (presenza di anticorpi anti-HDV). I soggetti con infezione da HBV, caratterizzati da HBSAG positivi e/o anti-HBCAB con DNA HBV rilevabile (≥ 10 UI/mL o superiore al limite di rilevamento per standard di laboratorio locale), devono essere trattati con terapia antivirale, per pratica istituzionale. Dopo l'inizio della terapia antivirale, i soggetti devono mostrare un'adeguata soppressione virale (cioè DNA HBV ≤ 2000 UI/mL) come prima della randomizzazione. I partecipanti rimarranno in terapia antivirale per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di IP.
    4. I soggetti con infezione da HBV, caratterizzati da HBSAG positivi e/o anti-HBCAB con DNA HBV non rilevabile (<10 UI/mL o sotto il limite di rilevamento per standard di laboratorio locale) non richiedono una terapia antivirale prima della randomizzazione. Questi soggetti saranno testati ad ogni ciclo per monitorare i livelli di DNA dell'HBV; Se viene rilevato il DNA HBV (≥ 10 UI/mL o superiore al limite di rilevamento per standard di laboratorio locale), è necessario iniziare la terapia antivirale, continua per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di IP.
15. Conosciuta infezione da HIV che non è ben controllata. Tutti i seguenti criteri sono necessari per definire un'infezione da HIV ben controllata: carico di RNA virale non rilevabile per 6 mesi, conteggio CD4+ di> 200, nessuna storia di infezione opportunistica che definisce l'AIDS negli ultimi 12 mesi e stabile per almeno 6 mesi sugli stessi farmaci anti-HIV.

16. Uso corrente o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Quelle che segue sono eccezioni a questo criterio:

    1. Steroidi intranasali, inalati, topici o iniezioni di steroidi locali (ad es. Iniezione intra -articolare)
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superano << 10 mg/giorno >> di prednisone o il suo equivalente
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. Premedicazione della scansione TC)
17. Ricevuta del vaccino attenuato in tempo reale entro 30 giorni prima della prima dose di IP. NOTA: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere un vaccino vivente durante la ricezione di IP e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di IP.
18. Pazienti femminili che sono in gravidanza o allattamento al seno o pazienti maschi o femmine di potenziale riproduttivo che non sono disposti a impiegare un controllo delle nascite efficaci dallo screening a 90 giorni dopo l'ultima dose di monoterapia Durvalumab.
19. Allergia nota o ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci di studio o uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
20. Precedentemente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico Durvalumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio del trattamento.

21. Pazienti che hanno ricevuto precedenti anti-PD-1 o anti PD-L1:

    1. Non deve aver sperimentato una tossicità che ha portato a una sospensione permanente dell'immunoterapia precedente.
    2. Tutti gli eventi avversi durante la ricezione dell'immunoterapia precedente devono essere completamente risolti o risolti al basale prima dello screening per questo studio.
    3. Non deve aver sperimentato un AE immunitario ≥grade 3 o un AE neurologico o oculare correlato a qualsiasi grado durante la ricezione di immunoterapia precedente. Nota: i pazienti con AE endocrino di ≤grade 2 sono autorizzati a iscriversi se sono stabilmente mantenuti in terapia sostitutiva appropriata e sono asintomatici.
    4. Non deve aver richiesto l'uso di immunosoppressione aggiuntiva diversa dai corticosteroidi per la gestione di un AE, non hanno sperimentato ricorrenza di un AE se rielaborato, e attualmente non richiedono dosi di manutenzione di> 10 mg di prednisone o equivalenti al giorno.
22. Il giudizio del medico curante che il paziente non è adatto a partecipare allo studio e è improbabile che il paziente sia conforme alle procedure, alle restrizioni e ai requisiti di studio.