Hyperion CCA: Badanie fazy 2 terapii ogólnoustrojowej z lub bez skierowanej na wątrobę radioterapię u pacjentów z zaawansowanym doszczeniem wewnątrzwątrobowym

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci starsi niż w wieku 18 lat w momencie wejścia do badania.
2. Pacjenci z masą ciała większą niż 30 kg.
3. Pacjenci z patologiczną diagnozą cholangiokarcinoma wewnątrzwątrobowego i co najmniej jednego guza wewnątrzwątrobowego mierzącego 3 cm w największym wymiarze

4. Pacjenci muszą mieć dowody patologiczne lub radiograficzne:

   C. Lokalnie zaawansowana nieoperacyjna ICCA - multidyscyplinarna dyskusja powinna być udokumentowana dla pacjentów z chorobą ograniczoną wątroby, potwierdzając, że pacjent nie jest resekcyjny.

   D. Przerzuty pozawątrobowe w momencie rejestracji - dopuszczalne przerzuty pozawątrobowe mogą obejmować choroby w nieregionalnych węzłach chłonnych (zauważ, że przerzutowe zaangażowanie regionalnych węzłów chłonnych w samym hilum wątroby nie kwalifikują się jako choroba M1), płuca i/lub kości.

5. Pacjenci musieli otrzymywać od 4 do 8 cykli terapii ogólnoustrojowej gemcytabiną/cisplatyną z durvalumabem.
6. Pacjenci muszą być odpowiednimi kandydatami do radioterapii z odpowiednią czynnością wątroby, według uznania lekarza leczenia.
7. Jeśli pacjent wstępnie zarejestrowany przed cyklem 4 terapii ogólnoustrojowej, musi spełniać wszystkie włączenie i nie mieć kryteriów wykluczenia do zapisania się i losowo przy losowo. Rejestracja wstępna nie jest wymagana do rejestracji.

8. Odpowiednia normalna funkcja narządów i szpiku, zgodnie z definicją poniżej:

   Hemoglobina ≥9,0 g/dl bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​× 109/l Liczba płytek krwi ≥75 × 109/l bilirubina ≤1,5 ​​x górna granica normy (URN). Nie będzie to miało zastosowania do pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (uporczywa lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest głównie niekonkonkulowana przy braku hemolizy lub patologii wątrobowej), którzy będą dozwolone wyłącznie w porozumieniu z lekarzem.

   AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x instytucjonalna górna granica normy, chyba że są obecne przerzuty do wątroby

   Zmierzona klirens kreatyniny (CL)> 40 ml/min lub obliczona kreatynina CL> 40 ml/min przez formułę Cockcroft-gault (Cockcroft i Gault 1976) lub przez 24-godzinną kolekcję moczu do określenia klirensu kreatyniny:

   Mężczyźni:

   Kreatynina CL (ml/min) = waga (kg) x (140 - wiek) 72 x Serum Kreatynina (mg/dl)

   Kobiety:

   Kreatynina CL (ML/min) = waga (kg) x (140 - wiek) x 0,85 72 x Serum Creatinina (mg/dl)

9. Musi mieć długość życia co najmniej 12 tygodni
10. Co najmniej 1 zmiana, wcześniej nie napromieniowana, kwalifikuje się jako zmiana docelowa RECIST 1.1 (TL) na początku. Ocena guza za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonans magnetycznych (MRI) należy wykonać w ciągu 28 dni przed randomizacją
11. Zdolne do udzielenia podpisanej świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymogami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) i w tym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane autoryzacja (np. Ustawa o przenośności i odpowiedzialności ubezpieczenia zdrowotnego w Stanach Zjednoczonych, dyrektywa w zakresie prywatności danych Europejskiej [UE] w UE) uzyskana od przedstawiciela pacjenta/prawnego przed przeprowadzeniem wszelkich procedur związanych z protokołem, w tym oceny badań przesiewowych.
12. Pacjent jest chętny i jest w stanie przestrzegać protokołu na czas trwania badania, w tym leczenie oraz zaplanowane wizyty i badania, w tym kontynuację.

Kryteria wykluczenia:

Pacjenci nie powinni wziąć udziału w badaniu, jeśli którekolwiek z następujących kryteriów wykluczenia zostaną spełnione:

1. Udział w innym badaniu klinicznym z produktem badawczym w ciągu ostatniego 1 miesiąca.
2. Równoległa rejestracja do innego badania klinicznego, chyba że jest to badanie kliniczne obserwacyjne (nieinterwencyjne) lub podczas okresu obserwacji badania interwencyjnego

3. Wszelka nierozwiązana toksyczność NCI CTCAE stopnia ≥2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactw i wartości laboratoryjnych zdefiniowanych w kryteriach włączenia

   1. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani na zasadzie poszkodowania po konsultacji z lekarzem badanym.
   2. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, których nie spodziewani są zaostrzenie przez leczenie durvalumabem, mogą być uwzględnione dopiero po konsultacji z lekarzem badawczym.
4. Każda jednoczesna chemioterapia, IP, biologiczna lub hormonalna terapia leczenia raka inna niż podano w kryteriach włączenia. Dopuszczalne jest równoczesne stosowanie terapii hormonalnej w warunkach niezwiązanych z rakiem (np. Hormonalna terapia zastępcza).
5. Główna procedura chirurgiczna (określona przez lekarza lekarza) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Chirurgia lokalnej izolowanych zmian do intencji paliatywnej jest dopuszczalna.
6. Historia allogennego przeszczepu narządów.

7. Aktywne lub uprzednio udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. Zapalenie jelita grubego lub choroba Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłku], chorobę rumieniowską, zapalenie rumieniowatego, zapalenie stawu, phrithitis, syndroma, zapalenie stawu, afilkoidozę, zapalenie stawu, phrithitis, phrithitis, phrithitis, phonitis, phonitis, afilko -paliwa, phrithitis, phrithitis, phrithitis. Zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Poniższe są wyjątki od tego kryterium:

   1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
   2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. Zgodnie z zespołem Hashimoto) stabilnym hormonalnym zastępowaniem
   3. Wszelkie przewlekłe stan skóry, który nie wymaga terapii ogólnoustrojowej
   4. Pacjenci bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat można uwzględnić, ale dopiero po konsultacji z lekarzem badanym
   5. Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
8. Niekontrolowana choroba międzyadrentna, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcję, objawową zastoinową niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilne dławicy piersiowe, arytmia sercowa, choroba płuc śródmiąższowa, poważnie zwiększają ryzyko. Kompromis zdolność pacjenta do wyrażania pisemnej świadomej zgody

9. Historia innego pierwotnego złośliwości

   1. Złośliwość leczona z intencją leczniczą i bez znanej aktywnej choroby ≥3 lata przed pierwszą dawką IP i niskim potencjalnym ryzykiem nawrotu
   2. Odpowiednio leczony rak skóry bez Melanoma lub lentigo maligna bez dowodów na chorobę
   3. Odpowiednio leczony rak in situ bez dowodów na chorobę
10. Historia raku leptomeningowego
11. Pacjenci z podejrzanymi przerzutami do mózgu podczas badań przesiewowych powinni mieć MRI (preferowany) lub CT każdy, co najlepiej z kontrastem mózgu przed wejściem do badania. Pacjenci z przerzutami do mózgu lub przerzutami potwierdzonymi podczas obrazowania zostaną wykluczeni.
12. Średni przedział QT skorygowany o częstość akcji serca przy użyciu wzoru Fridericia (QTCF) ≥470 ms obliczonych z 3 EKG (w ciągu 15 minut w odległości 5 minut)
13. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności

14. Znane aktywne zakażenie zapalenia wątroby, dodatnie przeciwciało wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (HBSAG) lub przeciwciało rdzenia HBV (anty-HBC), podczas badania. Uczestnicy z przeszłością lub rozstrzygniętą infekcją HBV (zdefiniowaną jako obecność antyHBC i brak HBSAG) są kwalifikowalni. Uczestnicy pozytywni dla przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna dla RNA HCV. W razie potrzeby dostosuj sformułowanie i rozważ ocenę podczas badań o znanej hepatotoksyczności lub innych istotnych wymaganiach.

    1. Uczestnicy zainfekowani z HBV i HCV, lub współgrukowani z HBV i HDV, a mianowicie: HBV dodatni (obecność HBSAG i/lub anty HBCAB z wykrywalnym DNA HBV); I
    2. HCV dodatnie (obecność przeciwciał anty-HCV); LUB
    3. HDV pozytywne (obecność przeciwciał anty-HDV). Osoby z zakażeniem HBV, charakteryzujące się dodatnim HBSAG i/lub anty-HBCAB z wykrywalnym DNA HBV (≥ 10 IU/ml lub powyżej granicy wykrywania na lokalny standard laboratoryjny), muszą być leczone terapią przeciwwirusową, na praktykę instytucjonalną. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej osoby muszą wykazywać odpowiednie supresję wirusową (tj. DNA HBV ≤ 2000 IU/ml) jako przed losową. Uczestnicy pozostaną w terapii przeciwwirusowej przez czas trwania badania i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce IP.
    4. Osoby z zakażeniem HBV, charakteryzujące się dodatnim HBSAG i/lub anty-HBCAB z niewykrywalnym DNA HBV (<10 IU/ml lub pod granicą wykrywania na standard lokalnego laboratorium) nie wymagają terapii przeciwwirusowej przed randomizacją. Badani te zostaną przetestowani w każdym cyklu w celu monitorowania poziomów DNA HBV; Jeśli wykryto DNA HBV (≥ 10 IU/ml lub powyżej granicy wykrywania na lokalny standard laboratoryjny), należy rozpocząć terapię przeciwwirusową, kontynuować czas trwania badania i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce IP.
15. Znana infekcja HIV, która nie jest dobrze kontrolowana. Wszystkie następujące kryteria są wymagane do zdefiniowania zakażenia HIV, która jest dobrze kontrolowana: niewykrywalne obciążenie wirusowe RNA przez 6 miesięcy, liczba CD4+> 200, brak historii oportunistycznej zdefiniującej AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy i stabilny przez co najmniej 6 miesięcy na tych samych lekach przeciw HIV.

16. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką durvalumabu. Poniższe są wyjątki od tego kryterium:

    1. Donosowe, wdychane, miejscowe sterydy lub miejscowe zastrzyki sterydowe (np. Wstrzyknięcie stawowe)
    2. Układowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nie przekraczają << 10 mg/dzień >> prednizonu lub jego równoważnego
    3. Steroidy jako premedykacja reakcji nadwrażliwości (np. Premedykacja skanowania CT)
17. Otrzymanie żywej osłabionej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostaną włączeni, nie powinni otrzymać szczepionki na żywo podczas otrzymywania IP i do 90 dni po ostatniej dawce IP.
18. Samice, które są w ciąży lub karmią piersią lub płci męskiej lub żeńskie o potencjale reprodukcyjnym, którzy nie chcą zastosować skutecznej kontroli urodzeń od badań przesiewowych do 90 dni po ostatniej dawce monoterapii durvalumab.
19. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub dowolnych badanych zarobków leku.
20. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w poprzednim badaniu klinicznym DurvaLumab, niezależnie od przypisania ramienia leczenia.

21. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniejsze anty-PD-1 lub anty PD-L1:

    1. Nie może doświadczyć toksyczności, która doprowadziła do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii.
    2. Wszystkie AES podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii musiały całkowicie rozwiązać lub rozwiązać do wartości wyjściowej przed badaniem badań.
    3. Nie może doświadczyć ≥ uregulowanego 3 AE związanego z immunologicznie ani immunologicznym neurologicznym lub ocznym AE dowolnego stopnia podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii. UWAGA: Pacjenci z endokrynologicznym AE ≤ uregulatem 2 mogą się zapisać, jeśli są stabilnie utrzymywani podczas odpowiedniej terapii zastępczej i są bezobjawowe.
    4. Nie może wymagać zastosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy do zarządzania AE, nie doświadczyły nawrotu AE, jeśli zostanie ponownie zakwestionowane, i nie wymaga obecnie dawek utrzymania> 10 mg prednizonu lub równoważnego dziennie.
22. Ocena lekarza lekarza, że ​​pacjent nie nadaje się do uczestnictwa w badaniu, a pacjent raczej nie zastosuje się do procedur badawczych, ograniczeń i wymagań.