Hyperion CCA: фаза 2 Исследование системной терапии с или без личени, направленной на или без печени для пациентов с прогрессирующей внутрипеченочной холангиокарциномой

Критерии включения:

1. Пациенты старше 18 лет во время въезда в исследования.
2. Пациенты с массой тела более 30 кг.
3. Пациенты с патологическим диагнозом внутрипеченочной холангиокарциномы и, по крайней мере, одной внутрипеченочной опухоли, размером 3 см в наибольшем измерении

4. Пациенты должны иметь патологические или рентгенографические доказательства любого:

   в Локально продвинутая неоперабельная ICCA - междисциплинарное обсуждение должно быть задокументировано для пациентов с заболеванием в печени, что подтверждает, что пациент не является резекруемой.

   дюймовый Внепеченочные метастазии во время регистрации - допустимые внепеченочные метастазы могут включать заболевание в нерегиональных лимфатических узлах (обратите внимание, что метастатическое участие региональных лимфатических узлов в гилуме только печени не квалифицируется как болезнь М1), легкие и/или кость.

5. Пациенты должны были получить от 4 до 8 циклов системной терапии с гемцитабином/цисплатином с дрвалумабом.
6. Пациенты должны быть подходящими кандидатами на лучевую терапию с адекватной функцией печени, по усмотрению лечащего врача.
7. Если пациент, предварительно зарегистрированный перед циклом 4 системной терапии, он должен соответствовать всем включению и не иметь критериев исключения для регистрации и рандомизации в исследовании. Предварительная регистрация не требуется для регистрации.

8. Адекватная нормальная функция органа и костного мозга, как определено ниже:

   Гемоглобин ≥9,0 г/дл. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,0 ​​× 109/л тромбоциты ≥75 × 109/л сывороточной билирубин ≤1,5 ​​x Институциональный верхний предел нормального (ULN). Это не будет применяться к пациентам с подтвержденным синдромом Гилберта (постоянная или рецидивирующая гипербилирубинемия, которая преимущественно неконтруирована в отсутствие гемолиза или патологии печени), которым будет разрешено только в консультации со своим врачом.

   AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x Институциональный верхний предел нормального

   Измеренный клиренс креатинина (CL)> 40 мл/мин или рассчитанный креатинин Cl> 40 мл/мин по формуле Cockcroft-Gault (Cockcroft and Gault 1976) или 24-часовой коллекцией мочи для определения очистки креатинина:

   Мужчины:

   Креатинин Cl (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) 72 x сывороточный креатинин (мг/дл)

   Женщины:

   Креатинин Cl (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85 72 x сывороточный креатинин (мг/дл)

9. Должен иметь продолжительность жизни не менее 12 недель
10. По меньшей мере 1 поражение, ранее не облучаемое, которое квалифицируется в качестве рецидивного целевого поражения (TL) на исходном уровне. Оценка опухоли с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно -резонансная томография (МРТ) должна выполняться в течение 28 дней до рандомизации
11. Способен предоставить подписанное информированное согласие, которое включает в себя соответствие требованиям и ограничениям, перечисленным в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любое местно необходимое разрешение (например, Закон о мобильности и подотчетности в США в США, Директива о конфиденциальности Европейского Союза [ЕС] в ЕС), полученная от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая оценки скрининга.
12. Пациент желает и способен соблюдать протокол в течение всего исследования, включая прохождение лечения и запланированные посещения и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерии исключения:

Пациенты не должны входить в исследование, если какой -либо из следующих критериев исключения будет выполнен:

1. Участие в другом клиническом исследовании с исследовательским продуктом в течение последнего 1 месяца.
2. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения за интервенционным исследованием

3. Любая неразрешенная токсичность nci ctcae степени ≥2 из предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных значений, определенных в критериях включения

   1. Пациенты с нейропатией ≥2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом исследования.
   2. Пациенты с необратимой токсичностью, которые, как ожидается, усугубляют лечением дрвалумабом, могут быть включены только после консультации с врачом исследования.
4. Любая одновременная химиотерапия, ИС, биологическая или гормональная терапия при лечении рака, кроме указанных в критериях включения. Принято одновременное использование гормональной терапии для не связанных с раковинами состояний (например, заместительная гормональная терапия).
5. Основная хирургическая процедура (как определено лечащим врачом) в течение 28 дней до первой дозы IP. Примечание: местная хирургия изолированных поражений для паллиативных намерений приемлема.
6. История трансплантации аллогенных органов.

7. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, увеит и т. Д.]). Ниже приведены исключения из этого критерия:

   1. Пациенты с витилиго или алопеции
   2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильный при замене гормонов
   3. Любое хроническое состояние кожи, которое не требует системной терапии
   4. Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом исследования
   5. Пациенты с целиакией, контролируемые только диетой
8. Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring AEs or поставить под угрозу способность пациента давать письменное информированное согласие

9. История другого первичного злокачественного новообразования, кроме

   1. Злокачественная опухоль, обработанная с лечебными намерениями и без известных активных заболеваний ≥3 лет до первой дозы IP и низкого потенциального риска рецидива
   2. Адекватно лечил немеланому рак кожи или лентиго малыка без признаков заболевания
   3. Адекватно лечил карциному на месте без признаков заболевания
10. История лептоменингеального канцероматоза
11. Пациенты с подозреваемыми метастазами в мозге на скрининге должны иметь МРТ (предпочтительный) или КТ, предпочтительно, с IV контрастностью мозга до начала исследования. Пациенты с метастазированием головного мозга или метастазами, подтвержденные на визуализации, будут исключены.
12. Средний интервал QT скорректирован для частоты сердечных сокращений с использованием формулы Fridericia (QTCF) ≥470 мс, рассчитанная по 3 ЭКГ (в течение 15 минут через 5 минут друг от друга)
13. История активного первичного иммунодефицита

14. Известная активная инфекция гепатита, положительное антитело вируса гепатита С (HCV), поверхностное антиген (HBV) вируса гепатита В (HBV) (HBSAG) или антитело к HBV (анти-HBC), при скрининге. Участники с прошлой или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие антигбк и отсутствие HBSAG) имеют право. Участники, положительные для антитела на ВГС, имеют право только в том случае, если полимеразная цепная реакция является отрицательной для РНК HCV. При необходимости корректируйте формулировку и рассмотрите оценку на скрининге для исследований с известной гепатотоксичностью или другими соответствующими требованиями.

    1. Участники, инфицированные HBV и HCV, или совместно с инфицированием HBV и HDV, а именно: HBV-положительным (наличие HBSAG и/или анти HBCAB с обнаруживаемой ДНК HBV); И
    2. ВГС положительно (наличие антител против HCV); ИЛИ
    3. Положительный HDV (наличие антител против HDV). Субъекты с HBV-инфекцией, характеризующиеся положительными HbsAG и/или анти-HBCab с обнаруживаемой ДНК HBV (≥ 10 МЕ/мл или выше предела обнаружения по местному лабораторному стандарту), должны лечиться с помощью противовирусной терапии в отношении институциональной практики. После инициации антивирусной терапии субъекты должны демонстрировать адекватное подавление вируса (то есть ДНК HBV ≤ 2000 МЕ/мл), как до рандомизации. Участники останутся на антивирусной терапии для продолжительности исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы IP.
    4. Субъекты с HBV-инфекцией, характеризующиеся положительными HBsAG и/или анти-HBCAB, с неопределяемой ДНК HBV (<10 МЕ/мл или под пределом обнаружения по локальному лабораторному стандарту) не требуют противовирусной терапии до рандомизации. Эти субъекты будут протестированы на каждом цикле для мониторинга уровней ДНК HBV; Если обнаружена ДНК HBV (≥ 10 МЕ/мл или выше предела обнаружения по местному лабораторному стандарту), необходимо инициировать антивирусную терапию, продолжение для продолжительности исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы IP.
15. Известная ВИЧ -инфекция, которая не очень хорошо контролируется. Все следующие критерии необходимы для определения ВИЧ-инфекции, которая хорошо контролируется: неопределяемая нагрузка на вирусную РНК в течение 6 месяцев, CD4+ COUNT> 200, отсутствие в истории оппортунистической инфекции СПИД в течение последних 12 месяцев и стабильно в течение не менее 6 месяцев при одних и тех же лекарствах от ВИЧ.

16. Текущее или предварительное использование иммунодепрессивного лекарства в течение 14 дней до первой дозы дрвалумаба. Ниже приведены исключения из этого критерия:

    1. Интраназальные, вдыхаемые, местные стероиды или локальные инъекции стероидов (например, внутри суставной инъекции)
    2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, чтобы не превышать << 10 мг/день >> преднизона или его эквивалента
    3. Стероиды как премедикация для реакций гиперчувствительности (например, премедикация компьютерной томографии)
17. Получение живой ослабленной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание. Пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину, получая IP и до 90 дней после последней дозы IP.
18. Пациенты с женщинами, которые беременны, или грудное вскармливание, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не хотят использовать эффективный контроль над рождаемостью от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дрвалумабом.
19. Известная аллергия или гиперчувствительность к любым из исследовательских препаратов или любого из исследовательских наркотиков.
20. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании Дурвалумаба независимо от назначения рук лечения.

21. Пациенты, которые получали предварительный анти-PD-1 или против PD-L1:

    1. Не должен был испытывать токсичность, которая привела к постоянному прекращению предшествующей иммунотерапии.
    2. Все AE при получении предшествующей иммунотерапии должны были полностью разрешить или решить на исходную линию до скрининга на это исследование.
    3. Не должен был испытывать AE, связанный с иммунитетом, или неврологическую AE, связанную с иммунитетом, любого уровня любого уровня при получении предварительной иммунотерапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам с эндокринной AE ≤ Grade 2 разрешено регистрироваться, если они стабильно поддерживаются при соответствующей заместительной терапии и являются бессимптомными.
    4. Не должно потребоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов для лечения AE, не имело рецидива AE, если это повторно, и в настоящее время не требуют дозах обслуживания> 10 мг преднизона или эквивалента в день.
22. Суждение лечащего врача о том, что пациент не подходит для участия в исследовании, и пациент вряд ли будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования.