Hyperion CCA: un essai de phase 2 de thérapie systémique avec ou sans radiothérapie dirigée par le foie pour les patients atteints de cholangiocarcinome intrahépatique avancé

Critères d'inclusion:

1. Patients âgés de plus de 18 ans au moment de la saisie de l'étude.
2. Les patients avec une masse corporelle supérieure à 30 kg.
3. Patients avec un diagnostic pathologique de cholangiocarcinome intrahépatique et au moins une tumeur intrahépatique mesurant 3 cm de plus grande dimension

4. Les patients doivent avoir des preuves pathologiques ou radiographiques de soit:

   c. ICCA non résécable localement avancé - Une discussion multidisciplinaire doit être documentée pour les patients atteints d'une maladie confinée hépatique, confirmant que le patient n'est pas résécable.

   d. Les métastases extrahépatiques au moment de l'inscription - les métastases extrahépatiques admissibles peuvent inclure la maladie dans les ganglions lymphatiques non régionnels (notez que l'atteinte métastatique des ganglions lymphatiques régionaux dans le hilum du foie seuls ne sont pas considérés comme une maladie M1), du poumon et / ou des os.

5. Les patients doivent avoir reçu 4 à 8 cycles de thérapie systémique avec la gemcitabine / cisplatine avec le duurvalumab.
6. Les patients doivent être des candidats appropriés pour la radiothérapie avec une fonction hépatique adéquate, à la discrétion du médecin traitant.
7. Si un patient s'est inscrit avant le cycle 4 de la thérapie systémique, il doit répondre à toute l'inclusion et n'a aucun critère d'exclusion pour s'inscrire et être randomisé dans l'étude. La pré-inscription n'est pas tenue de s'inscrire.

8. Une fonction d'organe et de moelle normales adéquates telles que définies ci-dessous:

   Hémoglobine ≥9,0 g / dL Nombre de neutrophiles absolus (ANC) ≥1,0 ​​× 109 / L COMMENTS PLATEUTTES ≥75 × 109 / L Bilirubine sérique ≤1,5 ​​x Limite supérieure institutionnelle de la normale (ULN). Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente qui n'est pas conjugué à l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne sera autorisé qu'en consultation avec leur médecin.

   AST (SGOT) / Alt (SGPT) ≤2,5 x Limite supérieure institutionnelle de la normale à moins que des métastases hépatiques ne soient présentes, auquel cas il doit être ≤5x uln

   Claimance de créatinine mesurée (CL)> 40 ml / min ou créatinine calculée CL> 40 ml / min par la formule Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par collection d'urine 24 heures pour déterminer la clairance de la créatinine:

   Mâles:

   Créatinine cl (ml / min) = poids (kg) x (140 - âge) 72 x sérum créatinine (mg / dl)

   Femmes:

   Créatinine cl (ml / min) = poids (kg) x (140 - âge) x 0,85 72 x sérum créatinine (mg / dl)

9. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines
10. Au moins 1 lésion, non irradiée auparavant, qui se qualifie comme une lésion cible RECIST 1.1 (TL) au départ. L'évaluation tumorale par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) doit être effectuée dans les 28 jours précédant la randomisation
11. Capable de donner un consentement éclairé signé qui comprend le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Consentement éclairé écrit et toute autorisation localement requise (par exemple, la directive sur la confidentialité des données de l'Union européenne, par exemple, la directive sur la confidentialité des données de l'Union européenne, de l'Union européenne, avant d'effectuer des procédures liées au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
12. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pour la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et les examens prévus, y compris le suivi.

Critères d'exclusion:

Les patients ne doivent pas entrer dans l'étude si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli:

1. Participation à une autre étude clinique avec un produit d'enquête au cours des 1 derniers mois.
2. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle

3. Toute toxicité non résolue nci ctCae grade ≥2 de la thérapie anticancéreuse antérieure à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

   1. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥ 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
   2. Les patients atteints de toxicité irréversible qui ne devraient raisonnablement être exacerbés par le traitement par le duurvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
4. Toute chimiothérapie concomitante, IP, biologique ou thérapie hormonale pour un traitement contre le cancer autre que indiqué dans les critères d'inclusion. L'utilisation concomitante de la thérapie hormonale pour les conditions non liées au cancer (par exemple, l'hormonothérapie de remplacement) est acceptable.
5. Procédure chirurgicale majeure (telle que définie par le médecin traitant) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque: La chirurgie locale des lésions isolées pour l'intention palliative est acceptable.
6. Histoire de la transplantation d'organes allogéniques.

7. Troubles auto-immunes ou inflammatoires actifs ou antérieurs (notamment une maladie inflammatoire de l'intestin [par exemple, la colite ou la maladie de Crohn], la diverticulite [à l'exception de la diverticulose], le lupus érythémateux, le syndrome de la sarcoïdose, le syndrome de la sarcoïdose, la maladie de Wegene uvéite, etc.]). Voici des exceptions à ce critère:

   1. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
   2. Les patients souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suivant le syndrome de Hashimoto) stable sur le remplacement hormonal
   3. Toute état cutané chronique qui ne nécessite pas de thérapie systémique
   4. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
   5. Les patients atteints de maladie cœliaque contrôlée par un régime seul
8. Une maladie intercurrente non contrôlée, notamment, mais sans s'y limiter, une infection continue ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension incontrôlée, une angine de poitrine instable, des conditions gastro-intestinales grave compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit

9. Histoire d'une autre tume maternelle primaire, sauf

   1. Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥3 ans avant la première dose de propriété intellectuelle et de faible risque potentiel de récidive
   2. Cancer de la peau non mélanome adéquatement traité ou lentigo maligne sans preuve de maladie
   3. Carcinome adéquatement traité in situ sans preuve de maladie
10. Antécédents de carcinomatose leptoméningée
11. Les patients avec des métastases cérébrales suspectés au dépistage doivent avoir une IRM (préférée) ou une TDM de préférence avec un contraste IV du cerveau avant l'entrée de l'étude. Les patients atteints de métastases cérébrales ou de métastases confirmés sur l'imagerie seront exclus.
12. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque en utilisant la formule de Fridericia (QTCF) ≥470 ms calculé à partir de 3 ECG (en 15 minutes à 5 minutes d'intervalle)
13. Histoire de l'immunodéficience primaire active

14. Infection active active connue, anticorps positif du virus de l'hépatite C (VHC), antigène de surface du virus de l'hépatite B (VHB) (HBSAG) ou anticorps central du VHB (anti-HBC), au dépistage. Les participants présentant une infection au VHB passée ou résolu (défini comme la présence d'antiHBC et l'absence de HBSAG) sont éligibles. Les participants positifs pour l'anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC. Ajustez le libellé si nécessaire et envisagez d'évaluer lors du dépistage des études avec une hépatotoxicité connue ou d'autres exigences pertinentes.

    1. Les participants co-infectés avec le VHB et le VHC, ou co-infectés avec le VHB et le HDV, à savoir: HBV positif (présence de HBSAG et / ou anti-HBCAB avec l'ADN du VHB détectable); ET
    2. HCV positif (présence d'anticorps anti-VHC); OU
    3. HDV positif (présence d'anticorps anti-HDV). Les sujets atteints d'infection par le VHB, caractérisés par du HBSAG positif et / ou anti-HBCAB avec l'ADN du VHB détectable (≥ 10 UI / ml ou plus de la limite de détection par norme locale de laboratoire), doivent être traitées avec une thérapie antivirale, par pratique institutionnelle. Après l'initiation de la thérapie antivirale, les sujets doivent montrer une suppression virale adéquate (c'est-à-dire l'ADN du VHB ≤ 2000 UI / ml) comme avant la randomisation. Les participants resteront sous traitement antiviral pendant la durée de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de IP.
    4. Les sujets atteints d'infection par le VHB, caractérisés par du HBSAG positif et / ou anti-HBCAB avec l'ADN du VHB indétectable (<10 UI / ml ou sous la limite de détection par norme de laboratoire locale) ne nécessitent pas de thérapie antivirale avant la randomisation. Ces sujets seront testés à chaque cycle pour surveiller les niveaux d'ADN du VHB; Si l'ADN du VHB est détecté (≥ 10 UI / ml ou plus de la limite de détection par norme de laboratoire locale), le traitement antiviral doit être initié, poursuivi pour la durée de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de IP.
15. Infection connu à VIH qui n'est pas bien contrôlée. Tous les critères suivants sont nécessaires pour définir une infection à VIH bien contrôlée: charge d'ARN viral indétectable pendant 6 mois, comptage CD4 +> 200, aucun antécédent d'infection opportuniste définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois et stable pendant au moins 6 mois sur les mêmes médicaments anti-VIH.

16. Utilisation actuelle ou préalable des médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours avant la première dose de Durvalumab. Voici des exceptions à ce critère:

    1. Des stéroïdes topiques intranasaux, inhalés, topiques ou des injections de stéroïdes locales (par exemple, injection intra-articulaire)
    2. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques pour ne pas dépasser << 10 mg / jour >> de prednisone ou son équivalent
    3. Les stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication CT)
17. Réception du vaccin atténué en direct dans les 30 jours précédant la première dose d'IP. Remarque: Les patients, s'ils sont inscrits, ne devraient pas recevoir de vaccin en direct lors de la réception de l'IP et jusqu'à 90 jours après la dernière dose de IP.
18. Les patientes qui sont enceintes ou allaitées ou les patients masculins ou féminines de potentiel de reproduction qui ne sont pas disposées à utiliser un contrôle des naissances efficace du dépistage à 90 jours après la dernière dose de monothérapie du Durvalumab.
19. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments d'étude ou à l'un des excipients de médicament à l'étude.
20. Randomisation ou traitement antérieure dans une étude clinique précédente du Durvalumab, quelle que soit l'attribution du bras de traitement.

21. Patients qui ont reçu des anti-PD-1 antérieurs ou anti-PD-L1:

    1. Ne doit pas avoir subi une toxicité qui a conduit à l'arrêt permanent de l'immunothérapie antérieure.
    2. Tous les EI lors de la réception de l'immunothérapie antérieure doivent avoir complètement résolu ou résolu à la référence avant le dépistage de cette étude.
    3. Ne doit pas avoir connu un AE ≥ 3 lié à 3 ou un AE neurologique ou oculaire lié à un niveau immunitaire de toute grade tout en recevant une immunothérapie antérieure. Remarque: Les patients atteints d'EA endocrinienne de ≤ grade 2 sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable en thérapie de remplacement appropriée et sont asymptomatiques.
    4. Ne doit pas avoir besoin de l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la gestion d'un AE, n'a pas eu de récidive d'une AE s'il est repris, et ne nécessite pas actuellement de doses de maintenance de> 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.
22. Le jugement du médecin traitant que le patient ne convient pas à participer à l'étude et que le patient est peu susceptible de respecter les procédures d'étude, les restrictions et les exigences.