Hyperion CCA: Et fase 2-forsøg med systemisk terapi med eller uden leverstyret strålebehandling for patienter med avanceret intrahepatisk cholangiocarcinoma

Inkluderingskriterier:

1. Patienter, der er ældre end 18 år på tidspunktet for studieindtastningen.
2. Patienter med en kropsmasse større end 30 kg.
3. Patienter med en patologisk diagnose af intrahepatisk cholangiocarcinoma og mindst en intrahepatisk tumor, der måler 3 cm i den største dimension

4. Patienter skal have patologisk eller radiografisk bevis for enten:

   c. Lokalt avanceret uanvendelig ICCA - En tværfaglig diskussion skal dokumenteres for patienter, der har begrænset sygdom, hvilket bekræfter, at patienten ikke er resektabel.

   d. Ekstrahepatisk metastase på tilmeldingstidspunktet - tilladte ekstrahepatiske metastaser kan omfatte sygdom i ikke -regionale lymfeknuder (bemærk, at metastatisk involvering af regionale lymfeknuder i leveren alene ikke kvalificeres som M1 -sygdom), lunge og/eller knogler.

5. Patienter skal have modtaget 4 til 8 cyklusser af systemisk terapi med gemcitabin/cisplatin med durvalumab.
6. Patienter skal være passende kandidater til strålebehandling med tilstrækkelig leverfunktion efter den behandlende læge.
7. Hvis en patient, der er forudbestemt før cyklus 4 af systemisk terapi, skal de opfylde al inkludering og ikke have nogen ekskluderingskriterier for at tilmelde sig og blive randomiseret i undersøgelsen. Forregistrering er ikke påkrævet for at tilmelde sig.

8. Tilstrækkelig normal organ og marv fungerer som defineret nedenfor:

   Hemoglobin ≥9,0 g/dL Absolut neutrofiltælling (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L blodpladeantal ≥75 × 109/L serum bilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre grænse for normal (ULN). Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil være tilladt i samråd med deres læge.

   AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x Institutionel øvre grænse for normal, medmindre der er levermetastaser, i hvilket tilfælde skal det være ≤5x uln

   Målt kreatinin clearance (CL)> 40 ml/min eller beregnet kreatinin CL> 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatinin clearance:

   Hanner:

   Kreatinin Cl (ml/min) = vægt (kg) x (140 - alder) 72 x serum creatinin (mg/dl)

   Hunner:

   Kreatinin Cl (ml/min) = vægt (kg) x (140 - alder) x 0,85 72 x serum creatinin (mg/dl)

9. Skal have en forventet levealder på mindst 12 uger
10. Mindst 1 læsion, ikke tidligere bestrålet, der kvalificerer sig som en RECIST 1,1 mållæsion (TL) ved baseline. Tumorvurdering af computertomografi (CT) scanning eller magnetisk resonansafbildning (MRI) skal udføres inden for 28 dage før randomisering
11. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, der inkluderer overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt krævet tilladelse (f.eks. Lov om sundhedsforsikring og ansvarlighed i USA, Den Europæiske Union [EU] Data Privacy Directive i EU) opnået fra patienten/juridisk repræsentant inden de udfører protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
12. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen i løbet af undersøgelsens varighed, herunder gennemgå behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

Patienter bør ikke komme ind i undersøgelsen, hvis nogen af ​​følgende ekskluderingskriterier er opfyldt:

1. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med et undersøgelsesprodukt i løbet af den sidste 1 måned.
2. Samtidig tilmelding til en anden klinisk undersøgelse, medmindre det er en observationsmæssig (ikke-interventions) klinisk undersøgelse eller i opfølgningsperioden for en interventionsundersøgelse

3. Enhver uopløselig toksicitet NCI CTCAE -grad ≥2 fra tidligere anticancerterapi med undtagelse af alopecia, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inkluderingskriterierne

   1. Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med studielægen.
   2. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret ved behandling med durvalumab, kan kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslæge.
4. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonisk terapi til andre kræftbehandling end angivet i inkluderingskriterierne. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. Hormonudskiftningsterapi) er acceptabel.
5. Større kirurgisk procedure (som defineret af den behandlende læge) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner for palliativ intention er acceptabel.
6. Historie om allogen organtransplantation.

7. Aktiv eller forudgående dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inklusive inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. Colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarcoidosis syndrom eller gener syndrom [granulomatose med polyyis, narres 'sygdom, rueumat arthrites, Hypophysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   1. Patienter med vitiligo eller alopecia
   2. Patienter med hypothyreoidisme (f.eks. Følger Hashimoto syndrom) stabilt ved udskiftning af hormoner
   3. Enhver kronisk hudtilstand, der ikke kræver systemisk terapi
   4. Patienter uden aktiv sygdom i de sidste 5 år kan være inkluderet, men først efter konsultation med undersøgelseslægeren
   5. Patienter med cøliaki, der kontrolleres af diæt alene
8. Ukontrolleret samlere sygdom, herunder men ikke begrænset til, løbende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlig kronisk gastrointestinal tilstande forbundet med diarré, eller psykiatrisk sygdom/social situationer, der ville begrænse det med undersøgelsesbehov, underundersøgelsesrisiko i en del af en del af en del af en del AES eller kompromitterer patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke

9. Historie om en anden primær malignitet bortset fra

   1. Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥3 år før den første dosis af IP og af lav potentiel risiko for gentagelse
   2. Tilstrækkeligt behandlet hudkræft ikke-melanom
   3. Tilstrækkeligt behandlet karcinom in situ uden bevis for sygdom
10. Historie om leptomeningeal carcinomatosis
11. Patienter med mistænkte hjernemetastaser ved screening skal have en MR (foretrukket) eller CT, der hver især er med IV -kontrast af hjernen inden studieindgangen. Patienter med hjernemetastase eller metastaser, der er bekræftet ved billeddannelse, vil blive udelukket.
12. Gennemsnitlig QT -interval korrigeret for hjerterytme ved hjælp af Fridericias formel (QTCF) ≥470 ms beregnet fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter ved 5 minutters mellemrum)
13. Historie om aktiv primær immundefekt

14. Kendt aktiv hepatitisinfektion, positiv hepatitis C-virus (HCV) antistof, hepatitis B-virus (HBV) overfladeantigen (HBsAg) eller HBV-kerneantistof (anti-HBC), ved screening. Deltagere med en fortid eller opløst HBV -infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​antihbc og fravær af HBsAg) er berettigede. Deltagere, der er positive for HCV -antistof, er kun berettigede, hvis polymerasekædereaktion er negativ for HCV RNA. Juster ordlyden efter behov, og overvej at evaluere ved screening for undersøgelser med kendt hepatotoksicitet eller andre relevante krav.

    1. Deltagere co-inficeret med HBV og HCV eller co-inficeret med HBV og HDV, nemlig: HBV-positiv (tilstedeværelse af HBsAg og/eller anti HBCAB med detekterbart HBV-DNA); OG
    2. HCV-positiv (tilstedeværelse af anti-HCV-antistoffer); ELLER
    3. HDV-positiv (tilstedeværelse af anti-HDV-antistoffer). Personer med HBV-infektion, kendetegnet ved positiv HBsAg og/eller anti-HBCAB med detekterbart HBV-DNA (≥ 10 IE/ml eller over detektionsgrænsen pr. Lokal laboratoriestandard), skal behandles med antiviral terapi pr. Institutionel praksis. Efter antiviral terapiinitiering skal forsøgspersoner vise tilstrækkelig viral undertrykkelse (dvs. HBV DNA ≤ 2000 IE/ml) som før randomisering. Deltagerne forbliver på antiviral terapi for undersøgelsesvarigheden og i 6 måneder efter den sidste dosis IP.
    4. Personer med HBV-infektion, kendetegnet ved positiv HBsAg og/eller anti-HBCAB med uopdageligt HBV-DNA (<10 IE/ml eller under detektionsgrænsen pr. Lab LAB-standard) kræver ikke antiviral terapi før randomisering. Disse forsøgspersoner testes ved hver cyklus for at overvåge HBV -DNA -niveauer; Hvis HBV -DNA detekteres (≥ 10 IE/ml eller over detektionsgrænsen pr. Lab Lab Standard), skal antiviral terapi initieres, fortsættes for undersøgelsesvarigheden og i 6 måneder efter den sidste dosis IP.
15. Kendt HIV -infektion, der ikke er godt kontrolleret. Alle de følgende kriterier er påkrævet for at definere en HIV-infektion, der er godt kontrolleret: uopdagelig viral RNA-belastning i 6 måneder, CD4+ -tælling af> 200, ingen historie med AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for de sidste 12 måneder og stabil i mindst 6 måneder på de samme anti-HIV-medicin.

16. Nuværende eller forudgående anvendelse af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Intranasale, inhalerede, aktuelle steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. Intra artikulær injektion)
    2. Systemiske kortikosteroider ved fysiologiske doser, der ikke overstiger << 10 mg/dag >> prednison eller dets tilsvarende
    3. Steroider som præmedikering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. CT -scanningspræmning)
17. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, skal ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 90 dage efter den sidste dosis IP.
18. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktivt potentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi.
19. Kendt allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinerne eller nogen af ​​undersøgelsesmedicinske excipienser.
20. Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk undersøgelse af durvalumab uanset behandlingsarmopgave.

21. Patienter, der har modtaget tidligere anti-PD-1 eller anti PD-L1:

    1. Må ikke have oplevet en toksicitet, der førte til permanent seponering af forudgående immunterapi.
    2. Alle AE'er, mens de modtager tidligere immunterapi, skal have fuldstændigt løst eller løst til baseline før screening for denne undersøgelse.
    3. Må ikke have oplevet en ≥klat 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af nogen karakter, mens han modtog forudgående immunterapi. Bemærk: Patienter med endokrin AE på ≤grade 2 har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de stabilt opretholdes på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
    4. Må ikke have krævet anvendelse af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, ikke har oplevet gentagelse af en AE, hvis det er om-udfordret, og ikke i øjeblikket kræver vedligeholdelsesdoser på> 10 mg prednison eller tilsvarende pr. Dag.
22. Dom fra den behandlende læge om, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og at patienten er usandsynligt, at det vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.