Hyperion CCA: un ensayo de fase 2 de terapia sistémica con o sin radioterapia dirigida por el hígado para pacientes con colangiocarcinoma intrahepático avanzado

Criterios de inclusión:

1. Pacientes mayores de 18 años en el momento de la entrada del estudio.
2. Pacientes con una masa corporal superior a 30 kg.
3. Pacientes con un diagnóstico patológico de colangiocarcinoma intrahepático y al menos un tumor intrahepático que mide 3 cm en la mayor dimensión

4. Los pacientes deben tener evidencia patológica o radiográfica de cualquiera de los dos:

   do. ICCA no resecable localmente avanzada: se debe documentar una discusión multidisciplinaria para los pacientes que tienen enfermedad confinada hepática, lo que confirma que el paciente no es resecable.

   d. Metástasis extrahepática en el momento de la inscripción: las metástasis extrahepáticas permitidas pueden incluir enfermedad en los ganglios linfáticos no regionales (tenga en cuenta que la afectación metastásica de los ganglios linfáticos regionales en el hilio del hígado solo no califica como enfermedad M1), pulmón y/o hueso.

5. Los pacientes deben haber recibido de 4 a 8 ciclos de terapia sistémica con gemcitabina/cisplatino con durvalumab.
6. Los pacientes deben ser candidatos apropiados para la radioterapia con una función hepática adecuada, a discreción del médico tratante.
7. Si un paciente pre-registrado antes del ciclo 4 de terapia sistémica, debe cumplir con toda la inclusión y no tiene criterios de exclusión para inscribirse y ser aleatorizados en el estudio. No se requiere preinscripción para inscribirse.

8. Función de órgano y médula normal adecuada como se define a continuación:

   Hemoglobina ≥9.0 g/dl recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.0 × 109/L Conteo de plaquetas ≥75 × 109/L bilirrubina sérica ≤1.5 x Límite superior institucional de lo normal (ULN). Esto no se aplicará a los pacientes con el síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que no está predominantemente desconcertada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.

   AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 X Límite superior institucional de lo normal a menos que estén presentes metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x Uln

   Activación de creatinina medida (CL)> 40 ml/min o creatinina calculada CL> 40 ml/min por la fórmula Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para la determinación de la eliminación de creatinina:

   Hombres:

   Creatinine Cl (ML/min) = peso (kg) x (140 - edad) 72 x creatinina sérica (mg/dl)

   Hembras:

   Creatinine Cl (ML/min) = peso (kg) x (140 - edad) x 0.85 72 x Creatinina sérica (mg/dl)

9. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas
10. Al menos 1 lesión, no irradiada previamente, que califica como una lesión objetivo (TL) recist 1.1 al inicio. La evaluación del tumor por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (MRI) debe realizarse dentro de los 28 días previos a la aleatorización
11. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumeradas en el Formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. El consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (por ejemplo, la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro de Salud en los Estados Unidos, la Directiva de privacidad de datos de la Unión Europea [UE] en la UE) obtenida del Representante del paciente/legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
12. El paciente está dispuesto y puede cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterios de exclusión:

Los pacientes no deben ingresar al estudio si se cumplen alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Participación en otro estudio clínico con un producto de investigación durante los últimos 1 mes.
2. Inscripción concurrente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencional) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista

3. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de la alopecia, el vitiligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

   1. Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de la consulta con el médico del estudio.
   2. Los pacientes con toxicidad irreversible no se esperan razonablemente que sean exacerbados por el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de la consulta con el médico del estudio.
4. Cualquier terapia concurrente de quimioterapia, IP, biológica o hormonal para el tratamiento del cáncer que no sea establecido en los criterios de inclusión. El uso concurrente de la terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (por ejemplo, terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.
5. Procedimiento quirúrgico importante (según lo definido por el médico tratante) dentro de los 28 días previos a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas para la intención paliativa es aceptable.
6. Historia del trasplante de órganos alogénicos.

7. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveítis, etc]). Las siguientes son excepciones a este criterio:

   1. Pacientes con vitiligo o alopecia
   2. Los pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, después del síndrome de Hashimoto) en el reemplazo hormonal
   3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica
   4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de la consulta con el médico del estudio
   5. Pacientes con enfermedad celíaca controlada solo por dieta
8. Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring AEs o comprometer la capacidad del paciente para dar consentimiento informado por escrito

9. Historia de otra malignidad primaria excepto por

   1. Malignidad tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥3 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
   2. Cáncer de piel no melanoma adecuadamente tratado o lentigo maligna sin evidencia de enfermedad
   3. Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
10. Historia de carcinomatosis leptomeníngea
11. Los pacientes con sospechas de metástasis cerebrales en la detección deben tener una resonancia magnética (preferida) o TC, cada una preferiblemente con contraste IV del cerebro antes de la entrada al estudio. Se excluirán los pacientes con metástasis cerebral o metástasis confirmadas en la imagen.
12. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTCF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia)
13. Historia de inmunodeficiencia primaria activa

14. Conocida infección por hepatitis activa, anticuerpo positivo de virus de hepatitis C (VHC), antígeno superficial del virus de hepatitis B (VHB) (HBSAG) o anticuerpo núcleo del Centro de VHB (anti-HBC), en la detección. Los participantes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de antihbc y ausencia de HBSAG) son elegibles. Los participantes positivos para el anticuerpo de VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. Ajuste la redacción según sea necesario y considere evaluar en la detección de estudios con hepatotoxicidad conocida u otros requisitos relevantes.

    1. Los participantes co-infectados con HBV y VHC, o coinfectados con HBV y HDV, a saber: HBV positivo (presencia de HBSAG y/o anti HBCAB con ADN detectable de HBV); Y
    2. VHC positivo (presencia de anticuerpos anti-VHC); O
    3. HDV positivo (presencia de anticuerpos anti-HDV). Los sujetos con infección por VHB, caracterizados por HBSAG positivo y/o anti-HBCAB con ADN detectable del VHB (≥ 10 UI/ml o por encima del límite de detección por estándar de laboratorio local), deben tratarse con terapia antiviral, por práctica institucional. Después del inicio de la terapia antiviral, los sujetos deben mostrar una supresión viral adecuada (es decir, ADN de VHB ≤ 2000 UI/ml) como antes de la aleatorización. Los participantes permanecerán en terapia antiviral durante la duración del estudio y durante 6 meses después de la última dosis de IP.
    4. Los sujetos con infección por HBV, caracterizados por HBSAG positivo y/o anti-HBCAB con ADN de HBV indetectable (<10 UI/ml o bajo el límite de detección por estándar de laboratorio local) no requieren terapia antiviral antes de la asignación al azar. Estos sujetos serán probados en cada ciclo para monitorear los niveles de ADN del VHB; Si se detecta el ADN del VHB (≥ 10 UI/ml o por encima del límite de detección por estándar de laboratorio local), se debe iniciar la terapia antiviral, continuarse durante la duración del estudio y durante 6 meses después de la última dosis de IP.
15. Infección por VIH conocida que no está bien controlada. Se requieren todos los siguientes criterios para definir una infección por VIH que esté bien controlada: carga de ARN viral indetectable durante 6 meses, recuento de CD4+ de> 200, sin antecedentes que definan la infección oportunista que define el SIDA en los últimos 12 meses, y estable durante al menos 6 meses con los mismos medicamentos contra el VIH.

16. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la primera dosis de durvalumab. Las siguientes son excepciones a este criterio:

    1. Inyecciones de esteroides tópicos o inyecciones de esteroides intranasales, inhalados, tópicos (por ejemplo, inyección intra articular)
    2. Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas no exceder << 10 mg/día >> de prednisona o su equivalente
    3. Los esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación de tomografía computarizada)
17. Recibo de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si se inscriben, no deben recibir vacuna viva mientras reciben IP y hasta 90 días después de la última dosis de IP.
18. Pacientes mujeres embarazadas o amamantadas o hombres o mujeres de potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear anticonceptivos efectivos desde la detección a 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab.
19. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio o cualquiera de los excipientes de medicamentos del estudio.
20. Aleatización o tratamiento previo en un estudio clínico previo de Durvalumab, independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.

21. Pacientes que han recibido anti-PD-1 o anti PD-L1 previo:

    1. No debe haber experimentado una toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
    2. Todos los EA al recibir inmunoterapia previa deben haber resuelto o resuelto por completo antes de la detección de este estudio.
    3. No debe haber experimentado un AE inmune relacionado con la ≥grado 3 o un AE neurológico u ocular relacionado con la inmune de ningún grado mientras recibe inmunoterapia previa. Nota: Los pacientes con AE endocrino de ≤grade 2 pueden inscribirse si se mantienen de manera estable en la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.
    4. No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional que no sea corticosteroides para el manejo de un AE, no haber experimentado la recurrencia de un AE si se vuelve a eliminar, y actualmente no requiere dosis de mantenimiento de> 10 mg de prednisona o equivalente por día.
22. Sentencia del médico tratante de que el paciente no es adecuado para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos de estudio, restricciones y requisitos.