Hyperion CCA: een fase 2-studie van systemische therapie met of zonder levergerichte radiotherapie voor patiënten met gevorderd intrahepatisch cholangiocarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten ouder dan de leeftijd van 18 jaar oud op het moment van de toegang tot de studie.
2. Patiënten met een lichaamsmassa groter dan 30 kg.
3. Patiënten met een pathologische diagnose van intrahepatisch cholangiocarcinoom en ten minste één intrahepatische tumor die 3 cm meten in de grootste dimensie

4. Patiënten moeten pathologisch of radiografisch bewijs hebben van beide:

   C. Lokaal geavanceerde niet -resecteerbare ICCA - Een multidisciplinaire discussie moet worden gedocumenteerd voor patiënten met een lever beperkte ziekte, wat bevestigt dat de patiënt niet resecteerbaar is.

   D. Extrahepatische metastase op het moment van inschrijving - Toegestane extrahepatische metastasen kunnen ziekte omvatten in niet -regionale lymfeklieren (merk op dat metastatische betrokkenheid van regionale lymfeklieren in het hilum van de lever alleen niet in aanmerking komt als M1 -ziekte), long en/of bot.

5. Patiënten moeten 4 tot 8 cycli van systemische therapie hebben ontvangen met gemcitabine/cisplatine met durvalumab.
6. Patiënten moeten geschikte kandidaten zijn voor radiotherapie met adequate leverfunctie, naar goeddunken van de behandelend arts.
7. Als een patiënt vooraf registreerde vóór cyclus 4 van systemische therapie, moeten ze aan alle inclusie voldoen en geen uitsluitingscriteria hebben om zich in te schrijven en gerandomiseerd te worden bij de studie. Pre-registratie is niet vereist om zich in te schrijven.

8. Adequate normaal orgaan- en mergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   Hemoglobine ≥9,0 g/dl absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L bloedplaatjestelling ≥75 × 109/L serum bilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op patiënten met het bevestigde syndroom van Gilbert (aanhoudende of recidiverende hyperbilirubinemie die voornamelijk niet is onderbroken in afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie), die alleen toegestaan ​​is in overleg met hun arts.

   AST (SGOT)/Alt (SGPT) ≤2,5 x Institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤5x uln moet zijn

   Gemeten creatinine-klaring (CL)> 40 ml/min of berekende creatinine CL> 40 ml/min door de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urinecollectie voor bepaling van creatininevaring:

   Mannetjes:

   Creatinine CL (ml/min) = gewicht (kg) x (140 - leeftijd) 72 x serumcreatinine (mg/dl)

   Vrouwtjes:

   Creatinine CL (ml/min) = gewicht (kg) x (140 - leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dl)

9. Moet een levensverwachting hebben van ten minste 12 weken
10. Ten minste 1 laesie, niet eerder bestraald, die in aanmerking komen als een RECIST 1.1 Target -laesie (TL) bij aanvang. Tumorbeoordeling door computertomografie (CT) scan of magnetische resonantie -beeldvorming (MRI) moet binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie worden uitgevoerd
11. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in de Informed Certant Form (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en elke lokaal vereiste autorisatie (bijv. Portability and Accountability Act van de ziektekostenverzekering in de VS, de gegevens van de Europese Unie [EU] Richtlijn in de EU) verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van eventuele protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
12. Patiënt is bereid en in staat om te voldoen aan het protocol voor de duur van de studie, inclusief het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, waaronder follow -up.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten moeten niet deelnemen aan het onderzoek als een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan:

1. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de afgelopen 1 maand.
2. Gelijktijdige inschrijving in een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-up periode van een interventionele studie

3. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Grade ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

   1. Patiënten met graad ≥2 neuropathie worden per geval geëvalueerd na overleg met de onderzoeksarts.
   2. Patiënten met onomkeerbare toxiciteit die niet redelijkerwijs wordt verwacht dat ze worden verergerd door behandeling met Durvalumab, mogen pas worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
4. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor behandeling van kanker dan vermeld in de inclusiecriteria. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. Hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
5. Grote chirurgische procedure (zoals gedefinieerd door de behandelend arts) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve intentie is acceptabel.
6. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

7. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveïtis, enz.]). De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium:

   1. Patiënten met vitiligo of alopecia
   2. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. Volgende Hashimoto -syndroom) stabiel bij hormoonvervanging
   3. Elke chronische huidaandoening die geen systemische therapie vereist
   4. Patiënten zonder actieve ziekte kunnen in de afgelopen 5 jaar worden opgenomen, maar pas na overleg met de studie -arts
   5. Patiënten met coeliakie worden alleen gecontroleerd door dieet
8. Ongecontroleerde intercurrent -ziekte, inclusief maar niet beperkt tot, lopende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hart aritmie, interstitiële longziekte, ernstige chronische mastro -intestinale aandoeningen geassocieerd met diadorische aandoeningen, in aanmerking komende aanwijzingen, in aanmerking komende aanwijzingen, in aanmerking komende aanwijzingen, het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven compromitteren

9. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve

   1. Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥3 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico voor recidief
   2. Adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker of Lentigo-maligna zonder bewijs van ziekte
   3. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
10. Geschiedenis van leptomeningale carcinomatose
11. Patiënten met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten een MRI (voorkeur) of CT hebben, elk bij voorkeur met IV -contrast van de hersenen voorafgaand aan de invoer van de studie. Patiënten met hersenmetastase of metastasen die zijn bevestigd op beeldvorming zullen worden uitgesloten.
12. Gemiddeld QT -interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Fridericia (QTCF) ≥470 ms berekend uit 3 ECG's (binnen 15 minuten na 5 minuten uit elkaar)
13. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie

14. Bekende actieve hepatitis-infectie, positief hepatitis C-virus (HCV) antilichaam, hepatitis B-virus (HBV) oppervlakte-antigeen (HBSAG) of HBV-kern antilichaam (anti-HBC), bij screening. Deelnemers met een verleden of opgeloste HBV -infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van antihbc en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Deelnemers positief voor HCV -antilichaam komen alleen in aanmerking als polymerasekettingreactie negatief is voor HCV -RNA. Pas de formulering aan als nodig en overweeg evalueren bij screening op studies met bekende hepatotoxiciteit of andere relevante vereisten.

    1. Deelnemers co-geïnfecteerd met HBV en HCV, of co-geïnfecteerd met HBV en HDV, namelijk: HBV-positief (aanwezigheid van HBsAg en/of anti HBCAB met detecteerbaar HBV-DNA); EN
    2. HCV-positief (aanwezigheid van anti-HCV-antilichamen); OF
    3. HDV-positief (aanwezigheid van anti-HDV-antilichamen). Patiënten met HBV-infectie, gekenmerkt door positieve HBsAg en/of anti-HBCAB met detecteerbaar HBV-DNA (≥ 10 IE/ml of boven de detectielimiet per lokale laboratoriumstandaard), moeten worden behandeld met antivirale therapie, per institutionele praktijk. Na de start van antivirale therapie moeten proefpersonen voldoende virale onderdrukking vertonen (dwz HBV DNA ≤ 2000 IU/ml) zoals voorafgaand aan randomisatie. Deelnemers blijven op antivirale therapie voor de onderzoeksduur en gedurende 6 maanden na de laatste dosis IP.
    4. Onderwerpen met HBV-infectie, gekenmerkt door positieve HBsAg en/of anti-HBCAB met niet-detecteerbaar HBV-DNA (<10 IE/ml of onder de detectielimiet per lokale lab-standaard) vereisen geen antivirale therapie voorafgaand aan randomisatie. Deze proefpersonen worden bij elke cyclus getest om HBV -DNA -niveaus te controleren; Als HBV -DNA wordt gedetecteerd (≥ 10 IE/ml of boven de detectielimiet per lokale laboratoriumstandaard), moet antivirale therapie worden gestart, voortgezet voor de onderzoeksduur en gedurende 6 maanden na de laatste dosis IP.
15. Bekende hiv -infectie die niet goed wordt gecontroleerd. Alle volgende criteria zijn vereist om een ​​HIV-infectie te definiëren die goed wordt gecontroleerd: niet-detecteerbare virale RNA-belasting gedurende 6 maanden, CD4+ telling van> 200, geen geschiedenis van aids-definiërende opportunistische infectie in de afgelopen 12 maanden en stabiel gedurende ten minste 6 maanden op dezelfde anti-hiv-medicijnen.

16. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis Durvalumab. De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium:

    1. Intranasale, ingeademde, topische steroïden of lokale steroïde -injecties (bijv. Intra -articulaire injectie)
    2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet hoger zijn dan << 10 mg/dag >> van prednison of het equivalent ervan
    3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT -scanpremedicatie)
17. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. OPMERKING: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen live vaccin ontvangen terwijl ze IP ontvangen en tot 90 dagen na de laatste dosis IP.
18. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten met reproductief potentieel die niet bereid zijn om effectief anticonceptie te gebruiken van screening tot 90 dagen na de laatste dosis Durvalumab monotherapie.
19. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de studie van de studie medicijn.
20. Eerdere randomisatie of behandeling in een eerdere klinische studie van Durvalumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.

21. Patiënten die eerdere anti-PD-1 of anti PD-L1 hebben ontvangen:

    1. Mag geen toxiciteit hebben meegemaakt die heeft geleid tot permanente stopzetting van eerdere immunotherapie.
    2. Alle AE's tijdens het ontvangen van eerdere immunotherapie moeten volledig zijn opgelost of opgelost naar de basislijn voorafgaand aan de screening op deze studie.
    3. Mag geen ≥Grade 3 immuungerelateerde AE ​​of een immuungerelateerde neurologische of oculaire AE van een graad hebben ervaren terwijl u eerdere immunotherapie ontvangt. OPMERKING: Patiënten met endocriene AE van ≤Grade 2 mogen zich inschrijven als ze stabiel worden gehandhaafd op geschikte vervangingstherapie en asymptomatisch zijn.
    4. Mag niet het gebruik van extra immunosuppressie dan corticosteroïden voor het beheer van een AE hebben vereisen, geen herhaling van een AE hebben ervaren als ze opnieuw uitgesteld zijn, en momenteel geen onderhoudsdoses van> 10 mg prednison of equivalent per dag nodig hebben.
22. Oordeel door de behandelend arts dat de patiënt ongeschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en het is onwaarschijnlijk dat de patiënt zal voldoen aan onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.