Bakteriofágy kromě antibiotik pro léčbu pacientů s infekční endokarditidou (PHARAOH)

Vzhledem k stálému zvyšování rezistence na antibiotika v bakteriích a klesajícím počtu nových antibakteriálních léků se může fágová terapie ukázat jako revoluční bezpečný přístup, zvláště atraktivní z následujících důvodů: fágy jsou snadno izolovány od rozmanité prostředí a ovlivňují pouze patogenní buňku, aniž by ovlivnily sousední buňky [9], jsou schopny úspěšně zacílit bakterii s odolností vůči antibiotu [10-13]. Hlavním rysem bakteriofágů je jejich vysoká specificita, což může být zároveň omezením jejich rozšířeného použití v nepřítomnosti znalostí o bakteriální citlivosti [14]. Výše uvedené naznačuje možnost použití koktejlu bakteriofágů vybraných s ohledem na očekávané spektrum patogenů a jejich citlivost. Podobnou strategii poprvé vyvinul Zurabov F. et al. ; Na základě sběru nemocničních bakterií 66 kmenů rezistentních na antibiotika byla vyvinuta komplexní příprava bakteriofágů pro inhalační podávání. Studie zahrnovala 83 pacientů do chronického kritického stavu s opakující se pneumonií, u níž byla přesvědčivě prokázána vysoká bezpečnost a účinnost nového přístupu [17]. Nepopiratelnou výhodou fagoterapie je cílený účinek na patogenní bakterie, aniž by to ovlivnilo mikrobiotu, a proto nepřítomnost takových vedlejších účinků, jako je kandidóza sliznice, průjem spojená s antibiotiky, pseudomembranózní kolitida atd. Atd. Atd. Řada studií prokázala absenci jakýchkoli vedlejších účinků, což je pravděpodobně způsobeno skutečností, že bakteriofágy jsou přirozenými obyvateli prostředí v harmonii s lidmi. Řada studií prokázala absenci jakýchkoli vedlejších účinků, což je pravděpodobně způsobeno skutečností, že bakteriofágy jsou přirozenými obyvateli prostředí, harmonicky koexistují s lidmi. Samostatnou výhodou fágové terapie je schopnost několika typů fágů ovlivnit stejné bakteriální kmeny, které minimalizuje riziko vzniku rezistence vůči bakteriofágům.

Úspěch fagoterapie u pacientů s IE byl prokázán pouze v malém počtu experimentálních a klinických studií [5]. Léčba BF dosud nemá silnou důkazní bázi z randomizovaných klinických studií, ale dostupná klinická data z různých patologií (kůže, měkká tkáň a kloubní infekce, implantovaná intrakardiální zařízení) [18-24] naznačují, že fágová terapie mohou být účinným doplňkem konvenční antibiotické terapie nebo dokonce jako samostatná léčba.

Vzhledem k tomu, že v současné době jsou nejběžnější patogeny IE stafylokoky, zejména S. aureus, byl v této etiologické příslušnosti IE zaznamenán největší počet studií o použití BF [25-27]. Protože IE vyvolaná S. aureus je častěji spojena s nepříznivým průběhem, to vyvolalo hledání nových přístupů k terapii a první studie o použití BF představovaly záchrannou terapii, zejména v kontextu rezistence na více léků [5,27]. Obecně platí, že není prezentováno více než 10 moderních experimentálních a klinických studií o možnosti použití bakteriofágů ve stafylokokovém IE, včetně 3 samostatných klinických pozorování a jednoho popisu řady 13 případů IE [5,27]. Save et al (2022) v experimentálním potkanném modelu S. aureus MSSA IE vykazoval vysokou účinnost kombinované terapie s flucloxacilinem s fágovým koktejlem (intravenózní forma) s ohledem na vegetační sterilitu u potkanů ​​9/12 [28]. Podobný úspěch byl získán Save a kol. (2022) V experimentu IE způsobeného S. aureus MRSA, když byl léčen kombinací bakteriofágů s vankomycinem [29]. Tento typ patogenu je charakterizován vysokým výskytem rezistence na antibiotiku, což činí použití BF v této skupině pacientů zvláště užitečných. Aslam S. et al. (2019) byl jedním z prvních, který představil klinické pozorování 65letého pacienta s neischemickou dilatační kardiomyopatií a IE intrakardiálního zařízení, nekontrolovaný průběh infekce na pozadí opakované změny antibiotické terapie. Použití intravenózního anti-stafylokokového koktejlu AB-SA01 po dobu 28 dní 2krát denně v kombinaci s antibiotickou terapií umožnilo dosáhnout úplné kontroly infekce následnou transplantací srdce [30]. T. Gilbey a kol. (2019) prokázali podobné pozorování úspěšné aplikace intravenózního anti-stafylokokového koktejlu AB-SA01 po dobu 14 dnů dvakrát denně u pacienta s IE protetické chlopně S. aureus a neúčinnosti antibiotické terapie. Kombinovaná léčba s BF umožnila dosáhnout úplného zotavení pacienta [31]. Účinnost a bezpečnost intravenózního anti-stafylokokového koktejlu AB-SA01 po dobu 14 dnů dvakrát denně u 13 pacientů se závažnými infekcemi S.Aureus, včetně IE, byl vyhodnocen Fabijanem P. et al. (2020). Vědci si nevšimli žádných vedlejších účinků, ale závěr o účinnosti terapie vyžadoval další studie [32].

Pneumokokový bakteriofág CPL-1 byl zkoumán Entenza et al. (2005) v experimentu na potkanech s IE způsobeným STR. Pneumoniae, demonstrující rychlou hygienu krve a snížení koncentrace patogenů ve vegetacích [33]. Také OECHSLIN F. et al. (2019) zkoumali účinnost fágové terapie v IE způsobenou Pseudomonas aeruginosa v experimentu [34]. Kombinace BF a ciprofloxacinu způsobila rychlou hygienu vegetací.

Mezi nebezpečnými a obtížnými léčbami patogenů IE je nutné zdůraznit zástupce Enterococci. Faecalis a ENT. Faecium, charakterizované schopností rozvíjet rezistenci na více léků, která se za posledních 10 let výrazně zvýšila [35]. Podle některých údajů může výskyt enterokoků ve fatálním IE dosáhnout 97% [36]. Charakteristickým rysem enterokoků je jejich schopnost vytvářet biofilmy, což výrazně komplikuje terapii IE. BF má jedinečnou schopnost zničit biofilmy na základě penetrace BF do vrstvy do hlubších vrstev vegetace [37, 38]. V experimentu Bolocan A. a kol. (2019) a Khalifa et al. (2018) prokázali, že BFS jsou schopny proniknout vegetací, a to i v IE způsobené E. faecalis [39, 40]. V enterokokovém tj. Eee nedošlo k žádné klinické studii o účinnosti BF. V experimentu o modelování vegetací z lidské krve ex vivo, Coyne A. et al. (2023) ukázali možnost synergie BF s antibakteriálními léky (daptomycin, ceftrarolin), včetně obnovy citlivosti enterokoků na antibakteriální léčiva [41].

Léčba IE, a to i se známou etiologií, je tedy globální výzvou. S ohledem na skutečnost, že IE je často nalezena mezi komorbidními, seniorskými a desilitovanými pacienty, s vysokým perioperačním rizikem srdeční chirurgie, jakož i vysokou frekvence IE s neidentifikovanou etiologií, nikoli kvůli spojení s těžko-kultivaci patogenů, ale kvůli nízké koncentraci typického patogenu v krvi způsobené krví způsobené krví po způsobené krví způsobené krví po způsobenou krví po způsobené krví způsobenou s předchozími antibiotickou terapií. S ohledem na omezené spektrum účinných antibakteriálních léků je nesmírně důležité studovat účinnost a bezpečnost fagoterapie v kombinaci s antibakteriálními léky v IE. Nejoptimálnějším je studium fagoterapie ve formě fágového koktejlu k nejběžnějším typickým patogenům IE s aplikací v počátečních fázích léčby jako součást empirické antibakteriální terapie. Předpokládá se, že takový časný začátek účinné léčby zabrání vývoji rezistence vůči antibakteriálním lékům a povede k rychlému úlevě z aktivity IE s následným přenosem pacientů do ambulantních léčebných režimů. Výhodou prezentovaného algoritmu léčby je možnost pokrýt všechny pacienty s IE před stanovením etiologické příslušnosti, což umožní získat léčebný účinek již v raných stádiích terapie.