Bacteriófagos además de los antibióticos para el tratamiento de pacientes con endocarditis infecciosa (PHARAOH)

Dado el aumento constante de la resistencia a los antibióticos en las bacterias y el número decreciente de nuevos fármacos antibacterianos, la terapia de fagos puede ser un enfoque revolucionario seguro, especialmente atractivo por las siguientes razones: los fagos se aislan fácilmente de un entorno diverso y afectan solo la célula patogénica sin afectar a las células vecinas [9], son capaces de atacar exitosamente con la resistencia múltiple y, por lo tanto, la potencia de la potencia múltiple y,, esencialmente, la célula patógena. Una característica de los bacteriófagos es su alta especificidad, que al mismo tiempo puede ser una limitación para su uso generalizado en ausencia de conocimiento sobre la sensibilidad bacteriana [14]. El mencionado anteriormente sugiere la posibilidad de usar un cóctel de bacteriófagos seleccionados teniendo en cuenta el espectro esperado de patógenos y su sensibilidad. Una estrategia similar fue desarrollada por primera vez por Zurabov F. et al. (2021), quienes propusieron fagoterapia adaptativa para la prevención de la neumonía nosocomial recurrente, cuya especificidad fue la selección de bacteriófagos no para un paciente individual, sino para todo el espectro de bacterias que circulan en la unidad de cuidado intensivo con estudios clínicos y microbiológicos continuos con monitoreo de eficacia [15,16]. Basado en la recolección de bacterias hospitalarias de 66 cepas resistentes a los antibióticos, se desarrolló una preparación compleja de bacteriófagos para la administración de inhalación. El estudio incluyó a 83 pacientes en condición crítica crónica con neumonía recurrente en quienes se demostraron convincentemente la alta seguridad y la eficacia del nuevo enfoque [17]. La ventaja innegable de la fagoterapia es su efecto objetivo sobre las bacterias patogénicas sin afectar la microbiota y, por lo tanto, la ausencia de efectos secundarios como la candidiasis de la membrana mucosa, la diarrea asociada a los antibióticos, la colitis pseudomembrano, etc. Varios estudios han demostrado la ausencia de cualquier efecto secundario, lo que probablemente se deba al hecho de que los bacteriófagos son habitantes naturales del medio ambiente en armonía con los humanos. Varios estudios han demostrado la ausencia de cualquier efecto secundario, lo que probablemente se deba al hecho de que los bacteriófagos son habitantes naturales del medio ambiente, que coexisten armoniosamente los humanos. Una ventaja separada de la terapia de fagos es la capacidad de varios tipos de fagos para afectar las mismas cepas bacterianas, lo que minimiza el riesgo de desarrollar resistencia a los bacteriófagos.

El éxito de la fagoterapia en pacientes con IE se ha demostrado en solo un pequeño número de estudios experimentales y clínicos [5]. El tratamiento con BF aún no tiene una base de evidencia sólida de ensayos clínicos aleatorios, pero los datos clínicos disponibles de una variedad de patologías (infecciones de piel, tejidos blandos y articulaciones, dispositivos intracardíacos implantados) [18-24], sugieren que la terapia de fago puede ser un complemento efectivo para la terapia antibiótica convencional o incluso como un tratamiento de pie.

Dado que actualmente los patógenos más comunes de IE son estafilococos, en particular S. aureus, el mayor número de estudios sobre el uso de BF se ha observado en esta afiliación etiológica de IE [25-27]. Como el IE inducido por S. aureus se asocia más a menudo con un curso desfavorable, esto es lo que provocó la búsqueda de nuevos enfoques para la terapia, y los primeros estudios sobre el uso de BF representaron una terapia de rescate, especialmente en el contexto de resistencia a múltiples fármacos [5,27]. En general, no se presentan más de 10 estudios experimentales y clínicos modernos sobre la posibilidad de usar bacteriófagos en el estefilocócico IE, incluidas 3 observaciones clínicas separadas y una descripción de una serie de 13 casos de IE [5,27]. Save et al (2022) en un modelo de rata experimental de S. aureus MSSA, es decir, mostró una alta eficacia de la terapia combinada con flucloxacilina con cóctel de fagos (forma intravenosa) con respecto a la esterilidad de la vegetación en ratas 9/12 [28]. Save et al obtuvo un éxito similar. (2022) en el experimento de IE causado por S. aureus MRSA cuando se tratan con una combinación de bacteriófagos con vancomicina [29]. Este tipo de patógeno se caracteriza por una alta incidencia de resistencia a los antibióticos, lo que hace que el uso de BF en este grupo de pacientes sea particularmente útil. Aslam S. et al. (2019) fue uno de los primeros en presentar una observación clínica de un paciente de 65 años con miocardiopatía dilatada no isquémica e IE de dispositivo intracardíaco, curso de infección no controlado contra el fondo del cambio repetido de la terapia con antibióticos. El uso de cóctel antiestáfilocócico intravenoso AB-SA01 durante 28 días 2 veces al día en combinación con la terapia con antibióticos se permite lograr un control completo de la infección con el trasplante cardíaco posterior [30]. T. Gilbey et al. (2019) demostraron una observación similar de la aplicación exitosa de cóctel antiestáfilocócico intravenoso AB-SA01 durante 14 días dos veces al día en un paciente con IE de válvula protésica de S. aureus e ineficacia de la terapia con antibióticos. El tratamiento combinado con BF se permite lograr una recuperación completa del paciente [31]. La eficacia y la seguridad del cóctel anti-estafilocócico intravenoso AB-SA01 durante 14 días dos veces al día en 13 pacientes con infecciones graves de S.aureus, incluida IE, fue evaluada por Fabijan P. et al. (2020). Los investigadores no notaron ningún efecto secundario, pero la conclusión sobre la eficacia de la terapia requirió más estudios [32].

Entenza et al. Investigaron el bacteriófago neumocócico CPL-1. (2005) en un experimento de ratas con IE causada por STR. Pneumoniae, que demuestra saneamiento en sangre rápida y reducción de la concentración de patógenos en vegetaciones [33]. Además, Oechslin F. et al. (2019) investigaron la eficacia de la terapia de fagos en IE causada por Pseudomonas aeruginosa en un experimento [34]. La combinación de BF y ciprofloxacina causó un saneamiento rápido de vegetaciones.

Entre los patógenos peligrosos y difíciles de tratar de IE, es necesario resaltar a los representantes de Enerococci. faecalis y ent. Faecium, caracterizado por la capacidad de desarrollar resistencia a múltiples fármacos, que ha aumentado notablemente en los últimos 10 años [35]. Según algunos datos, la incidencia de enterococos en IE fatal puede alcanzar el 97% [36]. Una característica distintiva de los enterococos es su capacidad para formar biopelículas, lo que complica significativamente la terapia de IE. BF tiene una capacidad única para destruir biopelículas basadas en la penetración de capa por capa de BF en capas más profundas de vegetación [37, 38]. En un experimento, Bolocan A. et al. (2019) y Khalifa et al. (2018) demostraron que BFS puede penetrar vegetaciones, incluso en IE causada por E. faecalis [39, 40]. No ha habido estudios clínicos sobre la eficacia de BF en enterococos, es decir. En un experimento sobre el modelado de vegetaciones de sangre humana ex vivo, Coyne A. et al. (2023) mostraron la posibilidad de sinergia de BF con fármacos antibacterianos (daptomicina, cefrarolina), incluida la restauración de la sensibilidad de los enterococos a los fármacos antibacterianos [41].

Por lo tanto, el tratamiento de IE, incluso con una etiología conocida, es un desafío global. Teniendo en cuenta el hecho de que IE a menudo se encuentra entre los pacientes comórbidos, de edad avanzada y debilitada, con alto riesgo perioperatorio de cirugía cardíaca, así como la alta frecuencia de IE con etiología no identificada no debido a la asociación con patógenos difíciles de cultivar, pero debido a la baja concentración de patógeno típico en la sangre debido a la antibiótica previa, la terapia de antibiótica, a menudo la terapia antibiotic es la sola safe de safe en la sola solución en la sola solución en la sola solución en la sola solución. Solo en la seguridad en la sola solución. Teniendo en cuenta el espectro limitado de medicamentos antibacterianos efectivos, es extremadamente importante estudiar la eficacia y la seguridad de la fagoterapia en combinación con fármacos antibacterianos en IE. El más óptimo es el estudio de la fagoterapia en forma de cóctel de fagos a los patógenos típicos más comunes de IE con aplicación en las etapas iniciales del tratamiento como parte de la terapia antibacteriana empírica. Se supone que un inicio tan temprano del tratamiento efectivo evitará el desarrollo de resistencia a los medicamentos antibacterianos y conducirá a un alivio rápido de la actividad de IE con la posterior transferencia de pacientes a regímenes de tratamiento ambulatorios. La ventaja del algoritmo de tratamiento presentado es la posibilidad de cubrir a todos los pacientes con IE antes de establecer la afiliación etiológica, lo que permitirá obtener el efecto del tratamiento ya en las primeras etapas de la terapia.