Bactériophages en plus des antibiotiques pour le traitement des patients atteints d'endocardite infectieuse (PHARAOH)

Compte tenu de l'augmentation constante de la résistance aux antibiotiques chez les bactéries et du nombre décroissant de nouveaux médicaments antibactériens, la thérapie phage peut s'avérer être une approche révolutionnaire sûre, en particulier attrayante pour les raisons suivantes: les phages sont facilement isolés à partir d'un environnement diversifié et affectent uniquement la cellule pathogène sans affecter les cellules voisines [9], ils sont capables de cibler les bactéries multiples avec une résistance multiple et, donc, peut-être remplacer la thérapie anti-sur3]. Une caractéristique des bactériophages est leur grande spécificité, qui peut en même temps être une limitation pour leur utilisation généralisée en l'absence de connaissances sur la sensibilité bactérienne [14]. Le mentionné ci-dessus suggère la possibilité d'utiliser un cocktail de bactériophages sélectionnés en tenant compte du spectre attendu des agents pathogènes et de leur sensibilité. Une stratégie similaire a d'abord été développée par Zurabov F. et al. (2021), qui a proposé une phagothérapie adaptative pour la prévention de la pneumonie nosocomiale récurrente, dont la spécificité était la sélection de bactériophages non pas pour un patient individuel, mais pour l'ensemble du spectre des bactéries circulant dans l'unité de soins intensifs avec des études cliniques et microbiologiques continues avec une surveillance de l'efficacité [15,16]. Sur la base de la collecte de bactéries hospitalières de 66 souches résistantes aux antibiotiques, une préparation complexe de bactériophages pour l'administration d'inhalation a été développée. L'étude a inclus 83 patients en état critique chronique avec une pneumonie récurrente dans lesquels une sécurité élevée et une efficacité de la nouvelle approche ont été démontrées de manière convaincante [17]. L'avantage indéniable de la phagothérapie est son effet ciblé sur les bactéries pathogènes sans affecter le microbiote, et donc l'absence d'effets secondaires tels que la candidose muqueuse, la diarrhée associée aux antibiotiques, la colite pseudomembranée, etc. Un certain nombre d'études ont démontré l'absence d'effets secondaires, ce qui est probablement dû au fait que les bactériophages sont des habitants naturels de l'environnement en harmonie avec les humains. Un certain nombre d'études ont démontré l'absence d'effets secondaires, ce qui est probablement dû au fait que les bactériophages sont des habitants naturels de l'environnement, coexistant harmonieusement avec les humains. Un avantage distinct de la thérapie phage est la capacité de plusieurs types de phages à affecter les mêmes souches bactériennes, ce qui minimise le risque de développer une résistance aux bactériophages.

Le succès de la phagothérapie chez les patients atteints d'IE n'a été démontré que dans un petit nombre d'études expérimentales et cliniques [5]. Le traitement par BF n'a pas encore de base de preuves à partir d'essais cliniques randomisés, mais les données cliniques disponibles à partir de diverses pathologies (peau, tissus mous et infections articulaires, dispositifs intracardiaques implantés) [18-24], suggèrent que la thérapie phage peut être un complément efficace de la thérapie antibiotique conventionnelle ou même en tant que traitement standard.

Étant donné que les agents pathogènes les plus courants de l'IE sont actuellement les staphylocoques, en particulier S. aureus, le plus grand nombre d'études sur l'utilisation de BF a été notée dans cette affiliation étiologique de IE [25-27]. Comme IE induit par S. aureus est plus souvent associé à un cours défavorable, c'est ce qui a incité la recherche de nouvelles approches de thérapie, et les premières études sur l'utilisation de BF représentaient une thérapie de sauvetage, en particulier dans le contexte de la résistance multidrogue [5,27]. En général, pas plus de 10 études expérimentales et cliniques modernes sur la possibilité d'utiliser des bactériophages dans IE staphylococcale sont présentés, y compris 3 observations cliniques distinctes et une description d'une série de 13 cas de IE [5,27]. Save et al (2022) dans un modèle de rat expérimental de S. aureus MSSA IE a montré une efficacité élevée de la thérapie combinée avec la flucloxacilline avec un cocktail phage (forme intraveineuse) en ce qui concerne la stérilité végétale chez les rats 9/12 [28]. Un succès similaire a été obtenu par Save et al. (2022) dans l'expérience de IE causée par S. aureus SARM lorsqu'il est traité avec une combinaison de bactériophages avec la vancomycine [29]. Ce type de pathogène est caractérisé par une incidence élevée de résistance aux antibiotiques, ce qui rend l'utilisation de BF dans ce groupe de patients particulièrement utile. Aslam S. et al. (2019) a été l'un des premiers à présenter une observation clinique d'un patient de 65 ans atteint de cardiomyopathie dilatée non ischémique et de l'IE de dispositif intracardiaque, un cours non contrôlé d'infection dans le contexte d'un changement répété de l'antibiotique. L'utilisation d'un cocktail anti-staphylococcique intraveineux AB-SA01 pendant 28 jours 2 fois par jour en combinaison avec l'antibiothérapie autorisée à obtenir un contrôle complet de l'infection par une transplantation cardiaque ultérieure [30]. T. Gilbey et al. (2019) ont démontré une observation similaire de l'application réussie du cocktail anti-staphylococcique intraveineux AB-SA01 pendant 14 jours deux fois par jour chez un patient avec IE de valve prothétique de S. aureus et l'inefficacité de l'antibiotique. Traitement combiné avec BF autorisé à obtenir une récupération complète du patient [31]. L'efficacité et l'innocuité du cocktail anti-staphylococcique intraveineux AB-SA01 pendant 14 jours deux fois par jour chez 13 patients présentant des infections sévères de S.aureus, y compris IE, ont été évaluées par Fabijan P. et al. (2020). Les chercheurs n'ont noté aucun effet secondaire, mais la conclusion sur l'efficacité de la thérapie a nécessité d'autres études [32].

Le bactériophage pneumococcique CPL-1 a été étudié par Entenza et al. (2005) dans une expérience sur des rats avec IE causée par Str. Pneumoniae, démontrant l'assainissement rapide du sang et la réduction de la concentration de pathogènes dans les végétations [33]. De plus, Oechslin F. et al. (2019) ont étudié l'efficacité de la thérapie phage dans IE causée par Pseudomonas aeruginosa dans une expérience [34]. La combinaison de BF et de ciprofloxacine a provoqué un assainissement rapide des végétations.

Parmi les agents pathogènes dangereux et difficiles à traiter de IE, il est nécessaire de mettre en évidence les représentants d'entérocoques. Faecalis et ent. Faecium, caractérisé par la capacité de développer une résistance multidrogue, qui a considérablement augmenté au cours des 10 dernières années [35]. Selon certaines données, l'incidence des entérocoques dans IE mortelle peut atteindre 97% [36]. Une caractéristique distinctive des entérocoques est leur capacité à former des biofilms, ce qui complique considérablement la thérapie de IE. BF a une capacité unique à détruire les biofilms basés sur la pénétration de couche par couche de BF dans des couches plus profondes de végétation [37, 38]. Dans une expérience, Bolocan A. et al. (2019) et Khalifa et al. (2018) ont prouvé que les BFS sont capables de pénétrer les végétations, y compris dans IE causée par E. faecalis [39, 40]. Il n'y a eu aucune études cliniques sur l'efficacité de la BF dans les entérocoques IE. Dans une expérience sur la modélisation des végétations du sang humain ex vivo, Coyne A. et al. (2023) ont montré la possibilité de synergie de BF avec des médicaments antibactériens (daptomycine, céftraroline), y compris la restauration de la sensibilité des entérocoques aux médicaments antibactériens [41].

Ainsi, le traitement de IE, même avec une étiologie connue, est un défi mondial. Compte tenu du fait que IE se trouve souvent chez les patients comorbides, âgés et affaiblis, avec un risque périopératoire à une chirurgie cardiaque élevée, ainsi que la fréquence élevée de IE avec une étiologie non identifiée non pas en raison de l'association avec des agents pathogènes difficiles à cultiver, mais en raison de la faible concentration du pathogène typique dans le sang en raison de la thérapie anticipée précédente, de l'antibiotique efficace prolongé est souvent la solution de sécurité. Compte tenu du spectre limité de médicaments antibactériens efficaces, il est extrêmement important d'étudier l'efficacité et l'innocuité de la phagothérapie en combinaison avec des médicaments antibactériens dans IE. Le plus optimal est l'étude de la phagothérapie sous forme de cocktail phage aux agents pathogènes typiques les plus courants de l'IE avec l'application aux premiers stades du traitement dans le cadre de la thérapie antibactérien empirique. On suppose qu'un tel début de traitement efficace pour éviter le développement de la résistance aux médicaments antibactériens et entraînera un soulagement rapide de l'activité IE avec le transfert ultérieur de patients vers des régimes de traitement ambulatoires. L'avantage de l'algorithme de traitement présenté est la possibilité de couvrir tous les patients avec IE avant l'établissement de l'affiliation étiologique, ce qui permettra d'obtenir déjà l'effet du traitement aux premiers stades de la thérapie.