Bakteriofagi oprócz antybiotyków w leczeniu pacjentów z zakaźnym zapaleniem wsierdzia (PHARAOH)

Biorąc pod uwagę stały wzrost oporności na antybiotyki u bakterii i zmniejszającą liczbę nowych leków przeciwbakteryjnych, terapia faga może okazać się rewolucyjnym bezpiecznym podejściem, szczególnie atrakcyjnym z następujących powodów: Fagi są łatwo izolowane z różnorodnego środowiska i wpływają tylko na komórkę patogenną, nie wpływając na sąsiednie komórki [9], są w stanie skutecznie celować w bakterie z wieloma opornością, a zatem może zastępować antybitikoterapię. [10-13]. Cechą bakteriofagów jest ich wysoka swoistość, która jednocześnie może stanowić ograniczenie ich powszechnego zastosowania przy braku wiedzy na temat wrażliwości bakteryjnej [14]. Wyżej wymienione sugeruje możliwość użycia koktajlu wybranych bakteriofagów, biorąc pod uwagę oczekiwane spektrum patogenów i ich wrażliwość. Podobna strategia została po raz pierwszy opracowana przez Zurabova F. i in. (2021), który zaproponował adaptacyjną fagoterapię do zapobiegania nawracającym nosokomialnym zapaleniu płuc, którego swoistością była wybór bakteriofagów nie dla indywidualnego pacjenta, ale dla całego widma bakterii krążących na oddziale intensywnej opieki z ciągłymi klinicznymi i mikrobiologicznymi badaniami z monitorowaniem skuteczności [15,16]. W oparciu o zbieranie bakterii szpitalnych 66 szczepów opornych na antybiotyki, opracowano złożone przygotowanie bakteriofagów do podawania inhalacji. Badanie obejmowało 83 pacjentów w przewlekłym stanie krytycznym z nawracającym zapaleniem płuc, w których wysokie bezpieczeństwo i skuteczność nowego podejścia zostały przekonująco wykazane [17]. Niezaprzeczalną zaletą fagoterapii jest jego ukierunkowane działanie na bakterie patogenne bez wpływu na mikroflorę, a zatem brak takich działań niepożądanych jak kandydozja błony śluzowej, biegunka związana z antybiotykiem, pseudomembranise zapalenie jelita grubego itp. Wiele badań wykazało brak jakichkolwiek działań niepożądanych, co prawdopodobnie wynika z faktu, że bakteriofagi są naturalnymi mieszkańcami środowiska w harmonii z ludźmi. Wiele badań wykazało brak jakichkolwiek skutków ubocznych, co prawdopodobnie wynika z faktu, że bakteriofagi są naturalnymi mieszkańcami środowiska, harmonijnie współistniejąc z ludźmi. Odrębną zaletą terapii faga jest zdolność kilku rodzajów fagów do wpływania na te same szczepy bakteryjne, co minimalizuje ryzyko rozwoju oporności na bakteriofagi.

Sukces fagoterapii u pacjentów z IE został wykazany tylko w niewielkiej liczbie badań eksperymentalnych i klinicznych [5]. Leczenie BF nie ma jeszcze silnej bazy dowodów z randomizowanych badań klinicznych, ale dostępne dane kliniczne z różnych patologii (skórne, tkanki miękkie i zakażenia stawowe, wszczepione decydenty śródczarne) [18–24], sugerują, że leczenie fagowe może być skutecznym uzupełnieniem konwencjonalnego terapii antybiotyków lub nawet jako leczenie samodzielne.

Ponieważ obecnie najczęstszymi patogenami IE są Staphylococci, w szczególności S. aureus, największą liczbę badań dotyczących zastosowania BF odnotowano w tym etiologicznym przynależności IE [25-27]. Ponieważ IE indukowane przez S. aureus jest częściej kojarzone z niekorzystnym kursem, skłoniło to do poszukiwania nowych podejść do terapii, a pierwsze badania dotyczące zastosowania BF stanowiły terapię ratunkową, szczególnie w kontekście oporności na wielokrotność [5,27]. Zasadniczo przedstawiono nie więcej niż 10 nowoczesnych badań eksperymentalnych i klinicznych dotyczących możliwości zastosowania bakteriofagów w gronkowym IE, w tym 3 osobne obserwacje kliniczne i jeden opis serii 13 przypadków IE [5,27]. Save i in. (2022) w eksperymentalnym modelu szczura S. aureus MSSA IE wykazali wysoką skuteczność połączonej terapii flukloksacyliną z koktajlem fagowym (postać dożylna) w odniesieniu do sterylności wegetacji u szczurów 9/12 [28]. Podobny sukces uzyskał Save i in. (2022) W eksperymencie IE spowodowanym przez S. aureus MRSA po leczeniu kombinacją bakteriofagów z wankomycyną [29]. Ten rodzaj patogenu charakteryzuje się wysoką częstością odporności na antybiotyki, co sprawia, że ​​wykorzystanie BF w tej grupie pacjentów jest szczególnie przydatne. Aslam S. i in. (2019) był jednym z pierwszych, który przedstawił kliniczną obserwację 65-letniego pacjenta z nie-ischaemiczną kardiomiopatią rozszerzoną i IE urządzenia wewnątrzczaszkowego, niekontrolowanego przebiegu zakażenia na tle powtarzanej zmiany antybiotyku. Zastosowanie dożylnego koktajlu przeciwpiętrowego AB-SA01 przez 28 dni 2 razy dziennie w połączeniu z antybiotykoterapią pozwoliło osiągnąć pełną kontrolę zakażenia późniejszym przeszczepem serca [30]. T. Gilbey i in. (2019) wykazali podobną obserwację pomyślnego zastosowania dożylnego koktajlu przeciwpiętrowego AB-SA01 przez 14 dni dwa razy dziennie u pacjenta z IE zastawki protetycznej S. aureus i nieskuteczność antybiotykoterapii. Połączone leczenie BF pozwoliło osiągnąć całkowite odzyskanie pacjenta [31]. Skuteczność i bezpieczeństwo dożylnego koktajlu przeciwpiętrowego AB-SA01 przez 14 dni dwa razy dziennie u 13 pacjentów z ciężkimi infekcjami s.aureus, w tym IE, oceniono przez Fabijan P. i in. (2020). Naukowcy nie zauważyli żadnych skutków ubocznych, ale wniosek o skuteczności terapii wymagał dalszych badań [32].

Bakteriofag pneumokokowy CPL-1 zbadano przez Entenza i in. (2005) w eksperymencie na szczurach z IE spowodowanym przez Str. Pneumoniae, wykazujące szybkie warunki sanitarne i zmniejszenie stężenia patogenu w roślinności [33]. Również Oechslin F. i in. (2019) badali skuteczność terapii faga w IE spowodowana przez Pseudomonas aeruginosa w eksperymencie [34]. Połączenie BF i cyprofloksacyny spowodowało szybkie warunki sanitarne wegetacji.

Wśród niebezpiecznych i trudnych do leczenia patogenów IE konieczne jest podkreślenie przedstawicieli Enterococci - ent. faecalis i ent. Faecium, charakteryzujący się zdolnością do rozwoju oporu wielolekowego, który znacznie wzrósł w ciągu ostatnich 10 lat [35]. Zgodnie z niektórymi danymi częstość występowania enterococci w śmiertelnym IE może osiągnąć 97% [36]. Charakterystyczną cechą Enterococci jest ich zdolność do tworzenia biofilmów, co znacząco komplikuje terapię IE. BF ma wyjątkową zdolność do niszczenia biofilmów na podstawie penetracji BF przez warstwę po głębszych warstwach roślinności [37, 38]. W eksperymencie Bolocan A. i in. (2019) i Khalifa i in. (2018) udowodnił, że BF są w stanie penetrować roślinność, w tym w IE spowodowane przez E. faecalis [39, 40]. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących skuteczności BF w enterokokach IE. W eksperymencie na modelowaniu roślinności z ludzkiej krwi ex vivo, Coyne A. i in. (2023) wykazali możliwość synergii BF z lekami przeciwbakteryjnymi (daptomycyna, ceftrarolina), w tym przywrócenie wrażliwości enterokoków na leki przeciwbakteryjne [41].

Zatem leczenie IE, nawet o znanej etiologii, jest globalnym wyzwaniem. Biorąc pod uwagę fakt, że IE często występuje wśród współistniejących, starszych i wyniszczonych pacjentów, z wysokim ryzykiem okołooperacyjnym operacji serca, a także wysoką częstotliwością IE z niezidentyfikowaną etiologią, nie z powodu związku z trudnym do zachowania patogenów, ale z powodu niskiego stężenia typowego patogenu we krwi z powodu wcześniejszej antybiotykoterapii, wydłużone skuteczne antibotyczne są często jedynie rozwiązaniem w takich przypadkach. Biorąc pod uwagę ograniczone spektrum skutecznych leków przeciwbakteryjnych, niezwykle ważne jest zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa fagoterapii w połączeniu z lekami przeciwbakteryjnymi w IE. Najbardziej optymalne jest badanie fagoterapii w postaci koktajlu fagowego do najczęstszych typowych patogenów IE z zastosowaniem na początkowych etapach leczenia w ramach empirycznej terapii przeciwbakteryjnej. Zakłada się, że tak wczesny początek skutecznego leczenia uniknie rozwoju oporności na leki przeciwbakteryjne i doprowadzi do szybkiego złagodzenia aktywności IE z późniejszym przeniesieniem pacjentów na reżim leczenia ambulatoryjnego. Zaletą prezentowanego algorytmu leczenia jest możliwość pokrycia wszystkich pacjentów z IE przed ustaleniem przynależności etiologicznej, co umożliwi uzyskanie efektu leczenia już na wczesnych etapach terapii.