Bacteriófagos, além de antibióticos para o tratamento de pacientes com endocardite infecciosa (PHARAOH)

Dado o aumento constante da resistência a antibióticos nas bactérias e o número decrescente de novos medicamentos antibacterianos, a terapia fagáticos pode ser uma abordagem segura revolucionária, especialmente atraente pelos seguintes motivos: os fagos são facilmente isolados de um ambiente diverso e afetam apenas as células patogênicas e, portanto, de segmentar e afetarem apenas as células rigorosas e, portanto, de segmentarem que são mais que segmentam, com as células rigorosas e, portanto, de segmentarem as células rigorosas e, portanto, de segmentarem apenas as células rigorosas e afetadas, que podem ser de segmentar mais de um tipo de resistência e afetar apenas as células rigorosas e afetadas, que podem ser de segmentar e afetar apenas as células rigorosas e afetadas e afetarem os que podem ser atingidos por mais que possam ser utilizados e afetados, que podem ser utilizados, que podem ser utilizados apenas as células rigorosas e afetadas e, portanto. Uma característica dos bacteriófagos é sua alta especificidade, que ao mesmo tempo pode ser uma limitação para o uso generalizado na ausência de conhecimento sobre sensibilidade bacteriana [14]. O mencionado acima sugere a possibilidade de usar um coquetel de bacteriófagos selecionados, levando em consideração o espectro esperado de patógenos e sua sensibilidade. Uma estratégia semelhante foi desenvolvida pela primeira vez por Zurabov F. et al. (2021), que propuseram fagoterapia adaptativa para a prevenção de pneumonia nosocomial recorrente, cuja especificidade foi a seleção de bacteriófagos não para um paciente individual, mas para todo o espectro de bactérias que circulavam na unidade de atendimento intensivo com contínua e microbiológica contínua. Com base na coleta de bactérias hospitalares de 66 cepas resistentes a antibióticos, foi desenvolvida uma preparação complexa de bacteriófagos para administração de inalação. O estudo incluiu 83 pacientes em condição crítica crônica com pneumonia recorrente, na qual foram demonstradas uma alta segurança e eficácia da nova abordagem [17]. A inegável vantagem da fagoterapia é seu efeito direcionado nas bactérias patogênicas sem afetar a microbiota e, portanto, a ausência de efeitos colaterais como a candidíase de membrana mucosa, diarréia associada a antibióticos, colite pseudomembrana, etc. Vários estudos demonstraram a ausência de efeitos colaterais, o que provavelmente se deve ao fato de que os bacteriófagos são habitantes naturais do ambiente em harmonia com os seres humanos. Vários estudos demonstraram a ausência de efeitos colaterais, o que provavelmente se deve ao fato de que os bacteriófagos são habitantes naturais do meio ambiente, coexistindo harmoniosamente com os seres humanos. Uma vantagem separada da terapia com fagos é a capacidade de vários tipos de fagos de afetar as mesmas cepas bacterianas, o que minimiza o risco de desenvolver resistência a bacteriófagos.

O sucesso da fagoterapia em pacientes com IE foi demonstrado em apenas um pequeno número de estudos experimentais e clínicos [5]. O tratamento com AM ainda não possui uma forte base de evidências de ensaios clínicos randomizados, mas os dados clínicos disponíveis de uma variedade de patologias (pele, tecidos moles e infecções articulares, dispositivos intracardíacos implantados) [18-24], sugerem que a terapia com pecadores pode ser um complemento efetivo para a terapia antibiótica convencional ou mesmo como um tratamento padrão.

Como atualmente os patógenos mais comuns do IE são estafilococos, em particular S. aureus, o maior número de estudos sobre o uso de AM foi observado nessa afiliação etiológica do IE [25-27]. Como o IE induzido por S. aureus é mais frequentemente associado a um curso desfavorável, foi isso que motivou a busca de novas abordagens à terapia, e os primeiros estudos sobre o uso de BF representavam uma terapia de salvamento, especialmente no contexto de resistência a múltiplas drogas [5,27]. Em geral, não são apresentados mais de 10 estudos experimentais e clínicos modernos sobre a possibilidade de usar bacteriófagos no IE estafilocócico, incluindo 3 observações clínicas separadas e uma descrição de uma série de 13 casos de IE [5,27]. Save et al (2022) em um modelo experimental de rato de S. aureus mSSA, ou seja, mostrou alta eficácia de terapia combinada com flucloxacilina com coquetel fago (forma intravenosa) em relação à esterilidade da vegetação em 9/12 ratos [28]. Sucesso semelhante foi obtido por Save et al. (2022) no experimento do IE causado por S. aureus MRSA quando tratado com uma combinação de bacteriófagos com vancomicina [29]. Esse tipo de patógeno é caracterizado por uma alta incidência de resistência a antibióticos, o que torna o uso de AM nesse grupo de pacientes particularmente útil. Aslam S. et al. (2019) foi um dos primeiros a apresentar uma observação clínica de um paciente de 65 anos com cardiomiopatia dilatada não-iscaêmica e IE de dispositivo intracardíaco, curso não controlado de infecção contra o pano de fundo de mudança repetida de terapia antibiótica. O uso de coquetel anti-estrafilocócico intravenosa AB-SA01 por 28 dias 2 vezes ao dia em combinação com a antibioticoterapia permitiu obter controle completo da infecção com o subsequente transplante cardíaco [30]. T. Gilbey et al. (2019) demonstraram uma observação semelhante da aplicação bem-sucedida do coquetel anti-estrafilocócico intravenfilocócico AB-SA01 por 14 dias duas vezes por dia em um paciente com IE da válvula protética de S. aureus e ineficácia da antibioticoterapia. O tratamento combinado com BF permitiu obter uma recuperação completa do paciente [31]. A eficácia e a segurança do coquetel anti-estafilocócico intrafilocócico AB-SA01 por 14 dias duas vezes por dia em 13 pacientes com infecções graves de S.Aureus, incluindo o IE, foi avaliado por Fabijan P. et al. (2020). Os pesquisadores não observaram efeitos colaterais, mas a conclusão sobre a eficácia da terapia exigiu mais estudos [32].

O bacteriófago pneumocócico CPL-1 foi investigado por Entenza et al. (2005) em um experimento em ratos com IE causados ​​por STR. pneumoniae, demonstrando saneamento rápido do sangue e redução da concentração de patógenos nas vegetações [33]. Além disso, Oechslin F. et al. (2019) investigaram a eficácia da terapia fagáticos no IE causada por Pseudomonas aeruginosa em um experimento [34]. A combinação de AM e ciprofloxacina causou um rápido saneamento de vegetações.

Entre os perigosos e difíceis de tratar patógenos do IE, é necessário destacar os representantes dos enterococos - ent. Faecalis e ENT. Faecium, caracterizado pela capacidade de desenvolver resistência a múltiplas drogas, que aumentou acentuadamente nos últimos 10 anos [35]. De acordo com alguns dados, a incidência de enterococos no IE fatal pode atingir 97% [36]. Uma característica distinta dos enterococos é a capacidade de formar biofilmes, que complica significativamente a terapia do IE. O BF tem uma capacidade única de destruir biofilmes com base na penetração de camada por camada de AM em camadas mais profundas de vegetação [37, 38]. Em um experimento, Bolocan A. et al. (2019) e Khalifa et al. (2018) provaram que os BFs são capazes de penetrar em vegetações, inclusive no IE causado por E. faecalis [39, 40]. Não houve estudos clínicos sobre a eficácia do BF no IE enterocócico. Em um experimento sobre modelar vegetações de sangue humano ex vivo, Coyne A. et al. (2023) mostraram a possibilidade de sinergia de AM com medicamentos antibacterianos (daptomicina, ceftrarolina), incluindo a restauração da sensibilidade dos enterococos a medicamentos antibacterianos [41].

Assim, o tratamento do IE, mesmo com uma etiologia conhecida, é um desafio global. Considering the fact that IE is often found among comorbid, elderly and debilitated patients, with high cardiac surgery perioperative risk, as well as the high frequency of IE with unidentified etiology not because of association with hard-to-cultivate pathogens, but because of low concentration of typical pathogen in blood due to previous antibiotic therapy, prolonged effective antibiotic therapy is often the only safe solution in such cases. Levando em consideração o espectro limitado de medicamentos antibacterianos eficazes, é extremamente importante estudar a eficácia e a segurança da fagoterapia em combinação com medicamentos antibacterianos no IE. O mais ideal é o estudo da fagoterapia na forma de coquetel fagático aos patógenos típicos mais comuns do IE com aplicação nos estágios iniciais do tratamento como parte da terapia antibacteriana empírica. Supõe -se que um início tão precoce de tratamento eficaz evitará o desenvolvimento de resistência a medicamentos antibacterianos e levará a um rápido alívio da atividade do IE com subsequente transferência de pacientes para regimes de tratamento ambulatorial. A vantagem do algoritmo de tratamento apresentado é a possibilidade de cobrir todos os pacientes com IE antes que a afiliação etiológica seja estabelecida, o que tornará possível obter o efeito do tratamento já nos estágios iniciais da terapia.