Bakteriofager i tillegg til antibiotika for behandling av pasienter med infektiv endokarditt (PHARAOH)

Gitt den stadige økningen i antibiotikaresistens i bakterier og det avtagende antallet nye antibakterielle medisiner, kan fagbehandling vise seg å være en revolusjonerende trygg tilnærming, spesielt attraktiv av følgende årsaker: Fagene er lett isolert fra et mangfoldig miljø og påvirker bare den patogene cellen uten å påvirke nabolandet [9], de er i stand til å lykkes med å målrette mot den patogene cellen. Et trekk ved bakteriofager er deres høye spesifisitet, som samtidig kan være en begrensning for deres utbredte bruk i fravær av kunnskap om bakteriell følsomhet [14]. Ovennevnte antyder muligheten for å bruke en cocktail av bakteriofager som er valgt under hensyntagen til det forventede spekteret av patogener og deres følsomhet. En lignende strategi ble først utviklet av Zurabov F. et al. (2021), som foreslo adaptiv fagoterapi for forebygging av tilbakevendende nosokomial lungebetennelse, hvis spesifisitet var valg av bakteriofager som ikke var for en individuell pasient, men for hele spekteret av bakterier som sirkulerte i intensivavdelingen med kontinuerlig klinisk og mikrobiologiske studier med overvåking av effektivitet [15,11. Basert på innsamling av sykehusbakterier av 66 antibiotikaresistente stammer, ble en kompleks preparat av bakteriofager for inhalasjonsadministrasjon utviklet. Studien inkluderte 83 pasienter i kronisk kritisk tilstand med tilbakevendende lungebetennelse der høy sikkerhet og effekt av den nye tilnærmingen ble overbevisende demonstrert [17]. Den ubestridelige fordelen med fagoterapi er dens målrettede effekt på patogene bakterier uten å påvirke mikrobiota, og derfor fraværet av slike bivirkninger som slimhinne-membran-candidiasis, antibiotika-assosiert diaré, pseudomembranøs kolitt, etc. En rekke studier har vist fraværet av bivirkninger, noe som sannsynligvis skyldes at bakteriofager er naturlige innbyggere i miljøet i harmoni med mennesker. En rekke studier har vist fraværet av bivirkninger, noe som sannsynligvis skyldes at bakteriofager er naturlige innbyggere i miljøet, harmonisk sameksisterende med mennesker. En egen fordel med fagbehandling er evnen til flere typer fager til å påvirke de samme bakteriestammene, noe som minimerer risikoen for å utvikle resistens mot bakteriofager.

Suksessen med fagoterapi hos pasienter med IE er bare påvist i et lite antall eksperimentelle og kliniske studier [5]. Behandlingen med BF har ennå ikke et sterkt bevisbase fra randomiserte kliniske studier, men de tilgjengelige kliniske dataene fra en rekke patologier (hud, bløtvev og leddinfeksjoner, implanterte intracardiiske enheter) [18-24], antyder at fagbehandling kan være et effektivt tillegg til konvensjonell antibiotikabehandling eller til og med som en frittstående behandling.

Siden for øyeblikket de vanligste patogenene av IE er stafylokokker, spesielt S. aureus, har det største antallet studier om bruk av BF blitt notert i denne etiologiske tilknytningen til IE [25-27]. Ettersom S. aureus-indusert IE oftere er assosiert med et ugunstig kurs, var det dette som førte til søket etter nye tilnærminger til terapi, og de første studiene om bruk av BF representerte en bergingsbehandling, spesielt i sammenheng med multidrugsresistens [5,27]. Generelt presenteres ikke mer enn 10 moderne eksperimentelle og kliniske studier om muligheten for å bruke bakteriofager i stafylokokk IE, inkludert 3 separate kliniske observasjoner og en beskrivelse av en serie på 13 tilfeller av IE [5,27]. Save et al (2022) i en eksperimentell rottemodell av S. aureus MSSA IE viste høy effekt av kombinert terapi med flukloxacillin med fagcocktail (intravenøs form) med hensyn til vegetasjonssterilitet hos 9/12 rotter [28]. Tilsvarende suksess ble oppnådd av Save et al. (2022) I eksperimentet av IE forårsaket av S. aureus MRSA når den behandles med en kombinasjon av bakteriofager med vankomycin [29]. Denne typen patogen er preget av en høy forekomst av antibiotikaresistens, noe som gjør bruken av BF i denne gruppen pasienter spesielt nyttig. Aslam S. et al. (2019) var en av de første som presenterte en klinisk observasjon av en 65 år gammel pasient med ikke-iskemisk utvidet kardiomyopati og IE av intracardiac-enhet, ukontrollert infeksjonsforløp mot bakgrunnen for gjentatt endring av antibiotikabehandling. Bruken av intravenøs anti-staphylococcal cocktail AB-SA01 i 28 dager 2 ganger om dagen i kombinasjon med antibiotikabehandling tillatt å oppnå fullstendig kontroll av infeksjon med påfølgende hjertetransplantasjon [30]. T. Gilbey et al. (2019) demonstrerte en lignende observasjon av vellykket anvendelse av intravenøs anti-staphylococcal cocktail AB-SA01 i 14 dager to ganger om dagen hos en pasient med IE av S. aureus proteseventil og ineffektivitet av antibiotikabehandling. Kombinert behandling med BF tillatt å oppnå fullstendig utvinning av pasienten [31]. Effektiviteten og sikkerheten til intravenøs anti-staphylococcal cocktail AB-SA01 i 14 dager to ganger om dagen hos 13 pasienter med alvorlige S.aureus-infeksjoner, inkludert IE, ble evaluert av Fabijan P. et al. (2020). Forskerne la ikke merke til noen bivirkninger, men konklusjonen om effekten av terapi krevde ytterligere studier [32].

Pneumokokkbakteriofag CPL-1 ble undersøkt av Entenza et al. (2005) i et eksperiment på rotter med IE forårsaket av STR. Pneumoniae, som demonstrerer rask blodsanitasjon og reduksjon av patogenkonsentrasjonen i vegetasjoner [33]. Også Oechslin F. et al. (2019) undersøkte effekten av fagbehandling i IE forårsaket av Pseudomonas aeruginosa i et eksperiment [34]. Kombinasjonen av BF og ciprofloxacin forårsaket rask sanitet av vegetasjoner.

Blant de farlige og vanskelige å behandle patogener av IE, er det nødvendig å fremheve representantene for enterokokker. Faecalis og ent. Faecium, preget av evnen til å utvikle multidrugsresistens, noe som har økt markant de siste 10 årene [35]. I følge noen data kan forekomsten av enterokokker i dødelig IE nå 97% [36]. Et særegent trekk ved Enterococci er deres evne til å danne biofilmer, noe som betydelig kompliserer terapien til IE. BF har en unik evne til å ødelegge biofilmer basert på lag-for-lag-penetrering av BF til dypere lag med vegetasjon [37, 38]. I et eksperiment har Bolocan A. et al. (2019) og Khalifa et al. (2018) beviste at BFS er i stand til å trenge gjennom vegetasjoner, inkludert i IE forårsaket av E. faecalis [39, 40]. Det har ikke vært noen kliniske studier på effekten av BF i enterokokk, IE. I et eksperiment med å modellere vegetasjoner fra humant blod ex vivo, Coyne A. et al. (2023) viste muligheten for synergi av BF med antibakterielle medisiner (daptomycin, ceftraroline), inkludert restaurering av følsomhet for enterokokk for antibakterielle medisiner [41].

Dermed er behandlingen av IE, selv med en kjent etiologi, en global utfordring. Tatt i betraktning det faktum at IE ofte blir funnet blant komorbide, eldre og ødelagte pasienter, med høy hjertekirurgi perioperativ risiko, så vel som den høye frekvensen av IE med uidentifisert etiologi, ikke på grunn av tilknytning til hardsauet, men på grunn av antibiotisk terapi, og på grunn av lav konsentrasjon av blod på grunn av blod på grunn av. Når man tar hensyn til det begrensede spekteret av effektive antibakterielle medisiner, er det ekstremt viktig å studere effektiviteten og sikkerheten til fagoterapi i kombinasjon med antibakterielle medisiner i IE. Det mest optimale er studien av fagoterapi i form av fagcocktail til de vanligste typiske patogenene av IE med anvendelse i de første behandlingsstadiene som en del av empirisk antibakteriell terapi. Det antas at en slik tidlig start på effektiv behandling vil unngå utvikling av resistens mot antibakterielle medisiner og føre til rask lindring av IE -aktivitet med påfølgende overføring av pasienter til polikliniske behandlingsregimer. Fordelen med den presenterte behandlingsalgoritmen er muligheten til å dekke alle pasienter med IE før den etiologiske tilknytningen er etablert, noe som vil gjøre det mulig å oppnå behandlingseffekten allerede i de tidlige stadiene av terapi.