Bakteriofager utöver antibiotika för behandling av patienter med infektiv endokardit (PHARAOH)

Med tanke på den stadiga ökningen av antibiotikaresistens hos bakterier och det minskande antalet nya antibakteriella läkemedel, kan fagterapi visa sig vara en revolutionerande säker strategi, särskilt attraktiv av följande skäl: fag är lätt isolerade från en mångfaldig miljö och påverkar endast den patogena cellen utan att påverka angränsande celler [9], de kan ha framgångsrikt målbakteria med multipel resistens och därför, därför kan den, därmed, därefter ersätta antibiot. Ett drag i bakteriofager är deras höga specificitet, som samtidigt kan vara en begränsning för deras utbredda användning i frånvaro av kunskap om bakteriekänslighet [14]. Ovan nämnda antyder möjligheten att använda en cocktail av bakteriofager som valts med hänsyn till det förväntade spektrumet av patogener och deras känslighet. En liknande strategi utvecklades först av Zurabov F. et al. (2021), som föreslog adaptiv fagoterapi för förebyggande av återkommande nosokomial lunginflammation, vars specificitet var valet av bakteriofager som inte var för en individuell patient, utan för hela spektrumet av bakterier som cirkulerar i intensivvårdsenheten med kontinuerliga kliniska och mikrobiologiska studier med övervakning av effektivitet [15,16. Baserat på insamlingen av sjukhusbakterier av 66 antibiotikaresistenta stammar utvecklades en komplex beredning av bakteriofager för inandningsadministration. Studien inkluderade 83 patienter i kroniskt kritiskt tillstånd med återkommande lunginflammation i vilken hög säkerhet och effektivitet av den nya metoden påvisades övertygande [17]. Den obestridliga fördelen med fagoterapi är dess riktade effekt på patogena bakterier utan att påverka mikrobiota, och därför frånvaron av sådana biverkningar som slemhinnor, etc. Ett antal studier har visat frånvaron av några biverkningar, vilket troligen beror på att bakteriofager är naturliga invånare i miljön i harmoni med människor. Ett antal studier har visat frånvaron av biverkningar, vilket troligen beror på att bakteriofager är naturliga invånare i miljön, harmoniskt existerande med människor. En separat fördel med fagterapi är förmågan hos flera typer av fager att påverka samma bakteriestammar, vilket minimerar risken för att utveckla resistens mot bakteriofager.

Framgången för fagoterapi hos patienter med IE har visats endast i ett litet antal experimentella och kliniska studier [5]. Behandlingen med BF har ännu inte en stark bevisbas från randomiserade kliniska studier, men tillgängliga kliniska data från olika patologier (hud, mjukvävnad och ledinfektioner, implanterade intracardiac-anordningar) [18-24], tyder på att fagterapi kan vara en effektiv tillägg till konventionell antibiotisk terapi eller till och med en fristående behandling.

Eftersom för närvarande de vanligaste patogenerna för IE är stafylokocker, i synnerhet S. aureus, har det största antalet studier om användning av BF noterats i denna etiologiska anknytning till IE [25-27]. Eftersom S. aureus-inducerad IE oftare är förknippad med en ogynnsam kurs, är detta det som fick sökningen efter nya metoder för terapi, och de första studierna om användning av BF representerade en räddningsterapi, särskilt i samband med multidruppresistens [5,27]. I allmänhet presenteras inte mer än 10 moderna experimentella och kliniska studier om möjligheten att använda bakteriofager i stafylokock IE, inklusive 3 separata kliniska observationer och en beskrivning av en serie av 13 fall av IE [5,27]. Save et al. Liknande framgång erhölls av Save et al. (2022) i experimentet av IE orsakat av S. aureus MRSA när den behandlades med en kombination av bakteriofager med vankomycin [29]. Denna typ av patogen kännetecknas av en hög förekomst av antibiotikaresistens, vilket gör användningen av BF i denna grupp av patienter särskilt användbar. Aslam S. et al. (2019) var en av de första som presenterade en klinisk observation av en 65-årig patient med icke-ischemisk utvidgad kardiomyopati och IE av intracardiac-anordning, okontrollerad infektionskurs mot bakgrund av upprepad förändring av antibiotisk terapi. Användningen av intravenös anti-stafylokockcocktail AB-SA01 under 28 dagar 2 gånger om dagen i kombination med antibiotikabehandling tillät att uppnå fullständig kontroll av infektion med efterföljande hjärttransplantation [30]. T. Gilbey et al. (2019) demonstrerade en liknande observation av framgångsrik tillämpning av intravenös anti-stafylokockcocktail AB-SA01 under 14 dagar två gånger om dagen hos en patient med IE av S. aureus protesventil och ineffektivitet av antibiotikabehandling. Kombinerad behandling med BF fick uppnå fullständig återhämtning av patienten [31]. Effektiviteten och säkerheten för intravenösa anti-stafylokockcocktail AB-SA01 under 14 dagar två gånger om dagen hos 13 patienter med allvarliga S.aureus-infektioner, inklusive IE, utvärderades av Fabijan P. et al. (2020). Forskarna noterade inga biverkningar, men slutsatsen om effekten av terapi krävde ytterligare studier [32].

Pneumokockbakteriofag CPL-1 undersöktes av Entenza et al. (2005) i ett experiment med råttor med IE orsakat av STR. Pneumoniae, visar snabb blod sanitet och minskning av patogenskoncentrationen i vegetationer [33]. Oechslin F. et al. (2019) undersökte effekten av fagterapi hos IE orsakad av Pseudomonas aeruginosa i ett experiment [34]. Kombinationen av BF och ciprofloxacin orsakade snabb sanitet av vegetationer.

Bland de farliga och svåra att behandla patogener av IE är det nödvändigt att lyfta fram företrädarna för enterokocker. faecalis och ent. Faecium, kännetecknad av förmågan att utveckla multidrugsresistens, som har ökat markant under de senaste tio åren [35]. Enligt vissa data kan förekomsten av enterokocker i dödlig IE nå 97% [36]. Ett distinkt drag i enterokocker är deras förmåga att bilda biofilmer, vilket väsentligt komplicerar terapin av IE. BF har en unik förmåga att förstöra biofilmer baserat på skikt-för-skiktet penetration av BF till djupare skikt av vegetation [37, 38]. I ett experiment har Bolocan A. et al. (2019) och Khalifa et al. (2018) bevisade att BF: er kan penetrera vegetationer, inklusive i IE orsakade av E. faecalis [39, 40]. Det har inte funnits några kliniska studier om effektiviteten av BF i enterokock IE. I ett experiment med modellering av vegetationer från mänskligt blod ex vivo, Coyne A. et al. (2023) visade möjligheten till synergi av BF med antibakteriella läkemedel (daptomycin, ceftrarolin), inklusive återställande av känsligheten hos enterokocker för antibakteriella läkemedel [41].

Således är behandlingen av IE, även med en känd etiologi, en global utmaning. Considering the fact that IE is often found among comorbid, elderly and debilitated patients, with high cardiac surgery perioperative risk, as well as the high frequency of IE with unidentified etiology not because of association with hard-to-cultivate pathogens, but because of low concentration of typical pathogen in blood due to previous antibiotic therapy, prolonged effective antibiotic therapy is often the only safe solution in such cases. Med hänsyn till det begränsade spektrumet av effektiva antibakteriella läkemedel är det oerhört viktigt att studera effektiviteten och säkerheten för fagoterapi i kombination med antibakteriella läkemedel i IE. Det mest optimala är studien av fagoterapi i form av fagcocktail till de vanligaste typiska patogenerna av IE med applicering i de första stadierna av behandlingen som en del av empirisk antibakteriell terapi. Det antas att en sådan tidig början av effektiv behandling kommer att undvika utveckling av resistens mot antibakteriella läkemedel och leder till snabb lindring av IE -aktivitet med efterföljande överföring av patienter till polikliniska behandlingsregimer. Fördelen med den presenterade behandlingsalgoritmen är möjligheten att täcka alla patienter med IE innan den etiologiska anslutningen upprättas, vilket kommer att göra det möjligt att erhålla behandlingseffekten redan i de tidiga stadierna av terapi.