Batteriofagi oltre agli antibiotici per il trattamento di pazienti con endocardite infettiva (PHARAOH)

Dato il costante aumento della resistenza agli antibiotici nei batteri e il numero decrescente di nuovi farmaci antibatterici, la terapia del fagi può rivelarsi un approccio sicuro rivoluzionario, particolarmente attraente per le seguenti ragioni: i fagi sono facilmente isolati da un ambiente diversificato e influenzano solo le cellule patogene senza influenzare le cellule vicine [9], sono in grado di colpire con successo i batteri multipli e, quindi, possono sostituire la terapia di antibiotico [0-13 Una caratteristica dei batteriofagi è la loro alta specificità, che allo stesso tempo può essere una limitazione per il loro uso diffuso in assenza di conoscenza della sensibilità batterica [14]. Il suddetto suggerisce la possibilità di utilizzare un cocktail di batteriofagi selezionati tenendo conto dello spettro atteso di agenti patogeni e della loro sensibilità. Una strategia simile è stata sviluppata per la prima volta da Zurabov F. et al. (2021), che proponeva fagoterapia adattiva per la prevenzione della polmonite ossocomiale ricorrente, la cui specificità era la selezione di batteriofagi non per un singolo paziente, ma per l'intero spettro dei batteri che circolava nell'unità di cura intensiva con studi clinici e microbiologici continui con monitoraggio dell'efficacia [15,16]. Sulla base della raccolta di batteri ospedalieri di 66 ceppi resistenti agli antibiotici, è stata sviluppata una complessa preparazione di batteriofagi per la somministrazione di inalazione. Lo studio ha incluso 83 pazienti in condizioni critiche croniche con polmonite ricorrente in cui sono state dimostrate in modo convincente la sicurezza e l'efficacia del nuovo approccio [17]. Il vantaggio innegabile della fagoterapia è il suo effetto mirato sui batteri patogeni senza influire sul microbiota, e quindi l'assenza di effetti collaterali come la candidiasi mucosa, la diarrea associata agli antibiotici, la colite pseudomembranosa, ecc. Numerosi studi hanno dimostrato l'assenza di effetti collaterali, che probabilmente è dovuto al fatto che i batteriofagi sono abitanti naturali dell'ambiente in armonia con l'uomo. Numerosi studi hanno dimostrato l'assenza di effetti collaterali, che probabilmente è dovuto al fatto che i batteriofagi sono abitanti naturali dell'ambiente, coesistenti armoniosamente con gli esseri umani. Un vantaggio separato della terapia dei fagi è la capacità di diversi tipi di fagi di influenzare gli stessi ceppi batterici, che minimizzano il rischio di sviluppare la resistenza ai batteriofagi.

Il successo della fagoterapia nei pazienti con IE è stato dimostrato solo in un piccolo numero di studi sperimentali e clinici [5]. Il trattamento con BF non ha ancora una forte base di prove da studi clinici randomizzati, ma i dati clinici disponibili da una varietà di patologie (pelle, tessuto molle e infezioni articolari, dispositivi intracardiaci impiantati) [18-24], suggeriscono che la terapia del fagi può essere un'efficace aggiunta alla terapia antibiotica convenzionale o addirittura come trattamento stand-toone.

Poiché attualmente i patogeni più comuni di IE sono lo stafilococchi, in particolare S. aureus, il maggior numero di studi sull'uso del BF è stato notato in questa affiliazione eziologica di IE [25-27]. Poiché IE indotto da S. aureus è più spesso associato a un corso sfavorevole, questo è ciò che ha spinto la ricerca di nuovi approcci alla terapia e i primi studi sull'uso della BF rappresentavano una terapia di salvataggio, specialmente nel contesto della resistenza multidrug [5,27]. In generale, non sono presentati più di 10 moderni studi sperimentali e clinici sulla possibilità di usare batteriofagi in IE stafilococcici, tra cui 3 osservazioni cliniche separate e una descrizione di una serie di 13 casi di IE [5,27]. Save et al (2022) in un modello di ratto sperimentale di S. aureus MSSA IE ha mostrato un'elevata efficacia della terapia combinata con flucloxacillina con cocktail di fagi (forma endovenosa) rispetto alla sterilità della vegetazione nei ratti 9/12 [28]. Un successo simile è stato ottenuto da Save et al. (2022) nell'esperimento di IE causato da S. aureus MRSA quando trattata con una combinazione di batteriofagi con vancomicina [29]. Questo tipo di patogeno è caratterizzato da un'alta incidenza di resistenza agli antibiotici, che rende particolarmente utile l'uso di BF in questo gruppo di pazienti. Aslam S. et al. (2019) è stato uno dei primi a presentare un'osservazione clinica di un paziente di 65 anni con cardiomiopatia dilatata non ischemica e IE di dispositivo intracardiaco, decorso incontrollato di infezione sullo sfondo del ripetuto cambiamento di terapia antibiotica. L'uso di cocktail anti-stafilococcici per via endovenosa AB-SA01 per 28 giorni 2 volte al giorno in combinazione con la terapia antibiotica ha permesso di ottenere il controllo completo dell'infezione con successivo trapianto di cuore [30]. T. Gilbey et al. (2019) hanno dimostrato un'osservazione simile di una corretta applicazione di cocktail anti-stafilococcici per via endovenosa AB-SA01 per 14 giorni due volte al giorno in un paziente con IE di valvola protesica di S. aureus e inefficacia della terapia antibiotica. Il trattamento combinato con BF ha permesso di ottenere il recupero completo del paziente [31]. L'efficacia e la sicurezza del cocktail anti-stafilococcico per via endovenosa AB-SA01 per 14 giorni due volte al giorno in 13 pazienti con gravi infezioni da S.Aureus, incluso IE, è stata valutata da Fabijan P. et al. (2020). I ricercatori non hanno notato effetti collaterali, ma la conclusione sull'efficacia della terapia ha richiesto ulteriori studi [32].

I batterifagi pneumococcici CPL-1 sono stati studiati da Entenza et al. (2005) in un esperimento sui ratti con IE causato da STR. Pneumoniae, che dimostrano rapidi servizi igienico -sanitari e riduzione della concentrazione di agenti patogeni nelle vegetazioni [33]. Inoltre, Oechslin F. et al. (2019) hanno studiato l'efficacia della terapia dei fagi in IE causata da Pseudomonas aeruginosa in un esperimento [34]. La combinazione di BF e ciprofloxacina ha causato un rapido igiene di vegetazioni.

Tra i pericolosi e difficili da trattare i patogeni di IE, è necessario evidenziare i rappresentanti degli enterococchi. feecalis e ent. Il feecium, caratterizzato dalla capacità di sviluppare una resistenza multidrug, che è aumentata marcatamente negli ultimi 10 anni [35]. Secondo alcuni dati, l'incidenza di enterococchi in IE fatale può raggiungere il 97% [36]. Una caratteristica distintiva di enterococchi è la loro capacità di formare biofilm, che complica significativamente la terapia di IE. BF ha una capacità unica di distruggere i biofilm in base alla penetrazione dello strato per strato di BF in strati più profondi di vegetazione [37, 38]. In un esperimento, Bolocan A. et al. (2019) e Khalifa et al. (2018) hanno dimostrato che i BF sono in grado di penetrare nelle vegetazioni, anche in IE causato da E. faceecalis [39, 40]. Non ci sono stati studi clinici sull'efficacia di BF in Enterococcal IE. In un esperimento sulla modellazione di vegetazioni di sangue umano ex vivo, Coyne A. et al. (2023) hanno mostrato la possibilità di sinergia di BF con farmaci antibatterici (daptomicina, ceftrarolina), incluso il ripristino della sensibilità degli enterococchi ai farmaci antibatterici [41].

Pertanto, il trattamento di IE, anche con un'eziologia nota, è una sfida globale. Considerando il fatto che IE si trova spesso tra i pazienti comorbidi, anziani e debilitati, con elevato rischio perioperatorio di chirurgia cardiaca, nonché l'alta frequenza di IE con eziologia non identificata non a causa dell'associazione con patogeni difficili da coltivare, ma a causa della bassa concentrazione di una bassa concentrazione. Tenendo conto dello spettro limitato di farmaci antibatterici efficaci, è estremamente importante studiare l'efficacia e la sicurezza della fagoterapia in combinazione con farmaci antibatterici in IE. Il più ottimale è lo studio della fagoterapia sotto forma di cocktail di fagi ai più comuni patogeni tipici di IE con applicazione nelle fasi iniziali del trattamento come parte della terapia antibatterica empirica. Si presume che un inizio così precoce di un trattamento efficace eviterà lo sviluppo della resistenza ai farmaci antibatterici e porterà a un rapido sollievo dell'attività IE con il successivo trasferimento di pazienti a regimi di trattamento ambulatoriale. Il vantaggio dell'algoritmo di trattamento presentato è la possibilità di coprire tutti i pazienti con IE prima che venga stabilita l'affiliazione eziologica, il che consentirà di ottenere l'effetto terapeutico già nelle prime fasi della terapia.