Bacteriofagen naast antibiotica voor de behandeling van patiënten met infectieuze endocarditis (PHARAOH)

Gezien de gestage toename van antibioticaresistentie in bacteriën en het afnemende aantal nieuwe antibacteriële geneesmiddelen, kan faagtherapie een revolutionaire veilige benadering blijken te zijn, vooral aantrekkelijk om de volgende redenen: fagen zijn gemakkelijk geïsoleerd van een diverse omgeving en kan alleen de pathogene cel beïnvloeden zonder de aangrenzende cellen te beïnvloeden [9], ze zijn in staat om de aangrenzende cellen te beïnvloeden [9], ze zijn in staat om de aangrenzende cellen te beïnvloeden [9], ze zijn in staat om de aangrenzende cellen te beïnvloeden [9], ze zijn in staat om de aangrenzende cellen te beïnvloeden [9]. [10-13]. Een kenmerk van bacteriofagen is hun hoge specificiteit, die tegelijkertijd een beperking kan zijn voor hun wijdverbreide gebruik in afwezigheid van kennis over bacteriële gevoeligheid [14]. De bovengenoemde suggereert de mogelijkheid om een ​​cocktail van bacteriofagen geselecteerd te gebruiken, rekening houdend met het verwachte spectrum van ziekteverwekkers en hun gevoeligheid. Een vergelijkbare strategie werd voor het eerst ontwikkeld door Zurabov F. et al. (2021), die adaptieve fagotherapie voorstelde voor de preventie van terugkerende nosocomiale pneumonie, waarvan de specificiteit de selectie was van bacteriofagen die niet voor een individuele patiënt waren, maar voor het gehele spectrum van bacteriën die in de intensive care -eenheid circuleerden met continue klinische en microbiologische studies met monitoring van efficacy [15,16]. Gebaseerd op het verzamelen van ziekenhuisbacteriën van 66 antibioticaresistente stammen, werd een complexe bereiding van bacteriofagen voor inhalatietoediening ontwikkeld. De studie omvatte 83 patiënten in chronische kritieke toestand met terugkerende pneumonie bij wie een hoge veiligheid en werkzaamheid van de nieuwe aanpak overtuigend werden aangetoond [17]. Het onmiskenbare voordeel van fagotherapie is het beoogde effect op pathogene bacteriën zonder de microbiota te beïnvloeden, en daarom de afwezigheid van bijwerkingen zoals slijm membraan candidiasis, antibioticum-geassocieerde diarree, pseudomembranische colitis, enz. Een aantal studies heeft de afwezigheid van bijwerkingen aangetoond, wat waarschijnlijk te wijten is aan het feit dat bacteriofagen natuurlijke inwoners van de omgeving zijn in harmonie met mensen. Een aantal studies heeft de afwezigheid van alle bijwerkingen aangetoond, wat waarschijnlijk te wijten is aan het feit dat bacteriofagen natuurlijke inwoners van het milieu zijn, harmonieus naast mensen bestaan. Een afzonderlijk voordeel van faagtherapie is het vermogen van verschillende soorten fagen om dezelfde bacteriestammen te beïnvloeden, wat het risico op het ontwikkelen van resistentie tegen bacteriofagen minimaliseert.

Het succes van fagotherapie bij patiënten met IE is aangetoond in slechts een klein aantal experimentele en klinische studies [5]. De behandeling met BF heeft nog geen sterk bewijsbasis uit gerandomiseerde klinische onderzoeken, maar de beschikbare klinische gegevens van verschillende pathologieën (huid-, zachte weefsel- en gewrichtsinfecties, geïmplanteerde intracardiale apparaten) [18-24], suggereren dat faagtherapie een effectieve aanvulling kan zijn op conventionele antibiotische therapie of zelfs als een stand-alone behandeling.

Omdat momenteel de meest voorkomende ziekteverwekkers van IE Staphylococci, met name S. aureus zijn, is het grootste aantal studies naar het gebruik van BF opgemerkt in deze etiologische affiliatie van IE [25-27]. Aangezien door S. aureus geïnduceerde IE vaker wordt geassocieerd met een ongunstige cursus, is dit wat aanleiding gaf tot de zoektocht naar nieuwe benaderingen van therapie, en de eerste studies naar het gebruik van BF vertegenwoordigden een bergingstherapie, vooral in de context van multires-resistentie [5,27]. Over het algemeen worden niet meer dan 10 moderne experimentele en klinische studies naar de mogelijkheid van het gebruik van bacteriofagen in Staphylococcal IE gepresenteerd, inclusief 3 afzonderlijke klinische observaties en één beschrijving van een reeks van 13 gevallen van IE [5,27]. Save et al (2022) in een experimenteel rattenmodel van S. aureus MSSA ie vertoonden een hoge werkzaamheid van gecombineerde therapie met flucloxacilline met faagcocktail (intraveneuze vorm) met betrekking tot vegetatie -steriliteit bij 9/12 ratten [28]. Soortgelijk succes werd verkregen door Save et al. (2022) in het experiment van IE veroorzaakt door S. aureus MRSA wanneer behandeld met een combinatie van bacteriofagen met vancomycine [29]. Dit type ziekteverwekker wordt gekenmerkt door een hoge incidentie van antibioticaresistentie, waardoor het gebruik van BF bij deze groep patiënten bijzonder nuttig is. Aslam S. et al. (2019) was een van de eersten die een klinische observatie presenteerde van een 65-jarige patiënt met niet-ischemische verwijde cardiomyopathie en IE van intracardiale apparaten, ongecontroleerd infectierijk tegen de achtergrond van herhaalde verandering van antibioticatherapie. Het gebruik van intraveneuze anti-stafylococcale cocktail AB-SA01 gedurende 28 dagen 2 keer per dag in combinatie met antibioticatherapie die de volledige controle van infectie met daaropvolgende harttransplantatie mogelijk maakte [30]. T. Gilbey et al. (2019) demonstreerde een vergelijkbare observatie van succesvolle toepassing van intraveneuze anti-stafylococcale cocktail AB-SA01 gedurende 14 dagen tweemaal per dag bij een patiënt met IE van S. aureus prothetische klep en ineffectiviteit van antibioticatherapie. Gecombineerde behandeling met BF mocht volledig herstel van de patiënt bereiken [31]. De werkzaamheid en veiligheid van intraveneuze anti-stafylococcale cocktail AB-SA01 gedurende 14 dagen tweemaal per dag bij 13 patiënten met ernstige S.Aureus-infecties, waaronder IE, werden geëvalueerd door Fabijan P. et al. (2020). De onderzoekers hebben geen bijwerkingen opgemerkt, maar de conclusie van de werkzaamheid van therapie vereiste verdere studies [32].

Pneumokokkenbacteriofaag CPL-1 werd onderzocht door Entenza et al. (2005) in een experiment over ratten met IE veroorzaakt door Str. Pneumoniae, die snelle bloedsanitatie en vermindering van de pathogene concentratie in vegetaties aantoont [33]. Ook Oechslin F. et al. (2019) onderzocht de werkzaamheid van faagtherapie in IE veroorzaakt door pseudomonas aeruginosa in een experiment [34]. De combinatie van BF en ciprofloxacine veroorzaakte een snelle sanitaire voorzieningen van vegetaties.

Onder de gevaarlijke en moeilijk te behandelen pathogenen van IE is het noodzakelijk om de vertegenwoordigers van enterococc - ent te benadrukken. faecalis en ent. Faecium, gekenmerkt door het vermogen om multiresistentie te ontwikkelen, die de afgelopen 10 jaar aanzienlijk is toegenomen [35]. Volgens sommige gegevens kan de incidentie van enterokokken bij fataal IE 97% bereiken [36]. Een onderscheidend kenmerk van enterokokken is hun vermogen om biofilms te vormen, wat de therapie van IE aanzienlijk compliceert. BF heeft een uniek vermogen om biofilms te vernietigen op basis van de penetratie van de laag voor Layer van BF in diepere vegetatielagen [37, 38]. In een experiment, Bolocan A. et al. (2019) en Khalifa et al. (2018) bewees dat BF's in staat zijn om vegetaties door te dringen, inclusief in IE veroorzaakt door E. faecalis [39, 40]. Er zijn geen klinische studies geweest naar de werkzaamheid van BF bij enterokokken, dwz. In een experiment over het modelleren van vegetaties uit menselijk bloed ex vivo, Coyne A. et al. (2023) toonde de mogelijkheid van synergie van BF met antibacteriële geneesmiddelen (daptomycine, ceftraroline), inclusief het herstel van de gevoeligheid van enterokokken voor antibacteriële geneesmiddelen [41].

De behandeling van IE, zelfs met een bekende etiologie, is dus een wereldwijde uitdaging. Gezien het feit dat IE vaak wordt gevonden bij comorbide, oudere en verzwakte patiënten, met een perioperatief risico met een hoge hartchirurgie, evenals de hoge frequentie van IE met niet-geïdentificeerde etiologie, niet vanwege associatie met moeilijk te cultiveren pathogenen, maar vanwege lage concentratie van typische pathogeen in bloed als gevolg van eerdere antibiotische therapie, is de enige veilige therapie in dergelijke gevallen. Rekening houdend met het beperkte spectrum van effectieve antibacteriële geneesmiddelen, is het uiterst belangrijk om de werkzaamheid en veiligheid van fagotherapie te bestuderen in combinatie met antibacteriële geneesmiddelen in IE. Het meest optimale is de studie van fagotherapie in de vorm van faagcocktail tot de meest voorkomende typische pathogenen van IE met toepassing in de eerste stadia van de behandeling als onderdeel van empirische antibacteriële therapie. Er wordt aangenomen dat een dergelijke vroege start van een effectieve behandeling de ontwikkeling van resistentie tegen antibacteriële geneesmiddelen zal voorkomen en leidt tot snelle verlichting van IE -activiteit met daaropvolgende overdracht van patiënten naar poliklinische behandelingsregimes. Het voordeel van het gepresenteerde behandelingsalgoritme is de mogelijkheid om alle patiënten met IE te dekken voordat de etiologische affiliatie wordt vastgesteld, waardoor het mogelijk is om het behandelingseffect al in de vroege stadia van de therapie te verkrijgen.