Bakteriophagen zusätzlich zu Antibiotika zur Behandlung von Patienten mit infektiver Endokarditis (PHARAOH)

Angesichts des stetigen Anstiegs der Antibiotikaresistenz in Bakterien und der abnehmenden Anzahl neuer antibakterieller Arzneimittel kann sich die Phagentherapie als revolutionärer sicherer Ansatz erweisen, insbesondere attraktiv aus folgenden Gründen: Phagen können leicht von einer vielfältigen Umgebung isoliert werden und beeinflussen nur die pathogene Zelle, ohne dass die Nachbarn die Nachbarn beeinträchtigen. Ein Merkmal von Bakteriophagen ist ihre hohe Spezifität, die gleichzeitig eine Einschränkung für ihre weit verbreitete Verwendung darstellen kann, wenn keine Kenntnisse über die bakterielle Empfindlichkeit sind [14]. Die oben genannten Voraussetzungen deutet auf die Möglichkeit hin, einen Cocktail von Bakteriophagen zu verwenden, die unter Berücksichtigung des erwarteten Spektrums von Krankheitserregern und ihrer Empfindlichkeit ausgewählt wurden. Eine ähnliche Strategie wurde erstmals von Zurabov F. et al. (2021), der eine adaptive Phagotherapie zur Vorbeugung einer rezidivierenden nosokomialen Pneumonie vorschlug, deren Spezifität die Selektion von Bakteriophagen nicht für einen einzelnen Patienten war, sondern für das gesamte Spektrum der Bakterien der Intensivstation mit kontinuierlicher klinischer und mikrobiologischer Studien mit Überwachung der Wirksamkeit der Wirksamkeit [15,16]. Basierend auf der Sammlung von Krankenhausbakterien von 66 antibiotikaresistenten Stämmen wurde eine komplexe Präparation von Bakteriophagen zur Inhalationsverabreichung entwickelt. Die Studie umfasste 83 Patienten in chronisch kritischem Zustand mit rezidivierender Lungenentzündung, bei denen eine hohe Sicherheit und Wirksamkeit des neuen Ansatzes überzeugend nachgewiesen wurde [17]. Der unbestreitbare Vorteil der Phagotherapie ist die gezielte Wirkung auf pathogene Bakterien, ohne die Mikrobiota zu beeinflussen, und daher das Fehlen solcher Nebenwirkungen wie Schleimhautmembran-Candidiasis, Antibiotika-assoziiertes Durchfall, pseudomembranische Kolitis usw. Eine Reihe von Studien hat das Fehlen jeglicher Nebenwirkungen gezeigt, was wahrscheinlich darauf zurückzuführen ist, dass Bakteriophagen natürliche Einwohner der Umwelt sind, die im Einklang mit dem Menschen sind. Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass keine Nebenwirkungen fehlen, was wahrscheinlich darauf zurückzuführen ist, dass Bakteriophagen natürliche Einwohner der Umwelt sind, die harmonisch mit dem Menschen zusammenarbeiten. Ein separater Vorteil der Phagentherapie ist die Fähigkeit verschiedener Arten von Phagen, dieselben bakteriellen Stämme zu beeinflussen, was das Risiko einer Resistenz gegen Bakteriophagen minimiert.

Der Erfolg der Phagotherapie bei Patienten mit IE wurde nur in einer geringen Anzahl experimenteller und klinischer Studien nachgewiesen [5]. Die Behandlung mit BF hat noch keine starke Evidenzbasis aus randomisierten klinischen Studien, aber die verfügbaren klinischen Daten aus einer Vielzahl von Pathologien (Haut, Weichgewebe und Gelenkinfektionen, implantierte intrakardiale Geräte) [18-24], deuten darauf hin, dass eine Phagentherapie eine wirksame Zusatz zu konventioneller Antibiotikatherapie oder eine Standalonbehandlung sein kann.

Da die derzeit häufigsten Krankheitserreger von IE Staphylococci sind, insbesondere S. aureus, wurde in dieser ätiologischen Affiliation von IE die größte Anzahl von Studien zur Verwendung von BF festgestellt [25-27]. Da der durch S. aureus induzierte IE häufiger mit einem ungünstigen Kurs verbunden ist, hat dies die Suche nach neuen Ansätzen zur Therapie veranlasst, und die ersten Studien zur Verwendung von BF stellten eine Heilungstherapie dar, insbesondere im Kontext der Multidrug-Resistenz [5,27]. Im Allgemeinen werden nicht mehr als 10 moderne experimentelle und klinische Studien zur Möglichkeit der Verwendung von Bakteriophagen im Staphylokokken -IE vorgestellt, einschließlich 3 separate klinische Beobachtungen und einer Beschreibung einer Reihe von 13 Fällen von IE [5,27]. Save et al. (2022) in einem experimentellen Rattenmodell von S. aureus MSSA zeigte eine hohe Wirksamkeit der kombinierten Therapie mit Flucloxacillin mit Phagencocktail (intravenöser Form) in Bezug auf die Vegetationsterilität bei 9/12 Ratten [28]. Ein ähnlicher Erfolg wurde von Save et al. (2022) im Experiment von IE, das durch S. aureus mRSA verursacht wird, wenn er mit einer Kombination von Bakteriophagen mit Vancomycin behandelt wird [29]. Diese Art von Erreger ist durch eine hohe Inzidenz von Antibiotikaresistenz gekennzeichnet, was die Verwendung von BF in dieser Gruppe von Patienten besonders nützlich macht. Aslam S. et al. (2019) war eine der ersten, die eine klinische Beobachtung eines 65-jährigen Patienten mit nicht ischämisch erweiterter Kardiomyopathie und IE des intrakardialen Geräts, einem unkontrollierten Infektionsverlauf gegen den Hintergrund der wiederholten Veränderung der Antibiotikatherapie, präsentierte. Die Verwendung von intravenösem Anti-Staphylokokken-Cocktail AB-SA01 für 28 Tage 2-mal täglich in Kombination mit Antibiotikatherapie ermöglichte die vollständige Kontrolle der Infektion mit anschließender Herztransplantation [30]. T. Gilbey et al. (2019) zeigten eine ähnliche Beobachtung der erfolgreichen Anwendung von intravenöser Anti-Staphylokokken-Cocktail AB-SA01 für 14 Tage täglich bei einem Patienten mit IE der S. aureus-prothetischen Klappe und der Ineffektivität der Antibiotikatherapie. Eine kombinierte Behandlung mit BF ermöglichte eine vollständige Erholung des Patienten [31]. Die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenöser Anti-Staphylokokken-Cocktail-AB-SA01 für 14 Tage täglich bei 13 Patienten mit schweren S.Aureus-Infektionen, einschließlich IE, wurde von Fabijan P. et al. (2020). Die Forscher bemerkten keine Nebenwirkungen, aber die Schlussfolgerung zur Wirksamkeit der Therapie erforderte weitere Studien [32].

Pneumokokken-Bakteriophagen CPL-1 wurde von Entenza et al. (2005) in einem Experiment an Ratten mit IE, das durch Str. Pneumoniae, die eine schnelle Bluthygiene und Verringerung der Pathogenkonzentration in Vegetationen aufweist [33]. Auch Oechslin F. et al. (2019) untersuchten die Wirksamkeit der Phagentherapie bei IE, die durch Pseudomonas aeruginosa in einem Experiment verursacht wurden [34]. Die Kombination von BF und Ciprofloxacin verursachte eine schnelle Hygiene von Vegetationen.

Unter den gefährlichen und schwer zu behandelnden Krankheitserregern des IE ist es notwendig, die Vertreter von Enterokokken hervorzuheben. Faecalis und Ent. Faecium, gekennzeichnet durch die Fähigkeit, einen Multidrug -Resistenz zu entwickeln, der in den letzten 10 Jahren deutlich zugenommen hat [35]. Nach einigen Daten kann die Inzidenz von Enterokokken bei tödlicher IE 97% erreichen [36]. Ein charakteristisches Merkmal von Enterokokken ist ihre Fähigkeit, Biofilme zu bilden, was die Therapie des IE erheblich kompliziert. BF hat eine einzigartige Fähigkeit, Biofilme basierend auf der Schicht-für-Schicht-Penetration von BF in tiefere Vegetationsschichten zu zerstören [37, 38]. In einem Experiment haben Bolocan A. et al. (2019) und Khalifa et al. (2018) haben bewiesen, dass BFS in der Lage sind, in Vegetationen einzudringen, auch in IE, die durch E. faecalis verursacht werden [39, 40]. Es gab keine klinischen Studien zur Wirksamkeit von BF in Enterokokken -IE. In einem Experiment zur Modellierung von Vegetationen aus menschlichem Blut ex vivo haben Coyne A. et al. (2023) zeigten die Möglichkeit einer Synergie von BF mit antibakteriellen Arzneimitteln (Daptomycin, Ceftrarolin), einschließlich der Wiederherstellung der Empfindlichkeit von Enterokokken gegenüber antibakteriellen Arzneimitteln [41].

Daher ist die Behandlung von IE auch mit einer bekannten Ätiologie eine globale Herausforderung. In Anbetracht der Tatsache, dass der IE häufig bei komorbiden, älteren und geschwächten Patienten mit hohem Herzchirurgie-perioperativem Risiko sowie der hohen Häufigkeit von IE mit nicht identifizierter Ätiologie nicht aufgrund der Assoziation mit schwer zu kultivierenden Krankheitserregern erfolgt, aber aufgrund der geringen Konzentration typischer Erkrankung durch frühere antibiotische Therapie, verlängertes Effektiven, verlängerte Effektiven, längere, längere Fälle. Unter Berücksichtigung des begrenzten Spektrums wirksamer antibakterieller Arzneimittel ist es äußerst wichtig, die Wirksamkeit und Sicherheit der Phagotherapie in Kombination mit antibakteriellen Arzneimitteln in IE zu untersuchen. Am optimalsten ist die Untersuchung der Phagotherapie in Form von Phagen -Cocktail zu den häufigsten typischen Krankheitserregern des IE mit Anwendung in den Anfangsstadien der Behandlung als Teil der empirischen antibakteriellen Therapie. Es wird angenommen, dass ein solch früher Beginn einer wirksamen Behandlung die Entwicklung einer Resistenz gegen antibakterielle Arzneimittel vermeiden und zu einer raschen Linderung der IE -Aktivität mit anschließendem Transfer von Patienten in ambulante Behandlungsregime führt. Der Vorteil des vorgestellten Behandlungsalgorithmus ist die Möglichkeit, alle Patienten mit IE zu decken, bevor die ätiologische Zugehörigkeit festgelegt wird, was es ermöglicht, den Behandlungseffekt bereits in den frühen Stadien der Therapie zu erhalten.