Bakteriofager ud over antibiotika til behandling af patienter med infektiv endokarditis (PHARAOH)

I betragtning af den stadige stigning i antibiotikaresistens i bakterier og det faldende antal nye antibakterielle lægemidler, kan fagbehandling vise sig at være en revolutionerende sikker tilgang, især attraktiv af følgende grunde: fag er let isoleret fra et forskelligartet miljø og påvirker kun patogen celle uden at påvirke novative celler [9], de er i stand til med succes at målrette bakterier med flere resistens og derfor kan potentielt erstatte antibiotiske terapi [10-13]. Et træk ved bakteriofager er deres høje specificitet, som på samme tid kan være en begrænsning for deres udbredte anvendelse i fravær af viden om bakteriefølsomhed [14]. Ovennævnte antyder muligheden for at bruge en cocktail med valgte bakteriofager under hensyntagen til det forventede spektrum af patogener og deres følsomhed. En lignende strategi blev først udviklet af Zurabov F. et al. (2021), der foreslog adaptiv phagoterapi til forebyggelse af tilbagevendende nosokomial lungebetændelse, hvis specificitet var udvælgelsen af ​​bakteriofager, der ikke var til en individuel patient, men for hele spektret af bakterier, der cirkulerer i intensivafdelingen med kontinuerlige kliniske og mikrobiologiske undersøgelser med overvågning af effektivitet [15.16]. Baseret på indsamlingen af ​​hospitalbakterier på 66 antibiotikaresistente stammer blev der udviklet en kompleks fremstilling af bakteriofager til inhalationsadministration. Undersøgelsen omfattede 83 patienter i kronisk kritisk tilstand med tilbagevendende lungebetændelse, i hvilken høj sikkerhed og effektivitet af den nye tilgang blev overbevisende demonstreret [17]. Den ubestridelige fordel ved fagoterapi er dens målrettede virkning på patogene bakterier uden at påvirke mikrobiotaen, og derfor fraværet af bivirkninger som slimhinde membran candidiasis, antibiotisk associeret diarré, pseudomembranous colitis osv. En række undersøgelser har vist fraværet af bivirkninger, hvilket sandsynligvis skyldes, at bakteriofager er naturlige indbyggere i miljøet i harmoni med mennesker. En række undersøgelser har vist fraværet af bivirkninger, hvilket sandsynligvis skyldes, at bakteriofager er naturlige indbyggere i miljøet, der harmonisk eksisterer med mennesker. En separat fordel ved fagbehandling er evnen hos flere typer fager til at påvirke de samme bakteriestammer, hvilket minimerer risikoen for at udvikle resistens over for bakteriofager.

Succesen med fagoterapi hos patienter med IE er kun blevet påvist i et lille antal eksperimentelle og kliniske studier [5]. Behandlingen med BF har endnu ikke et stærkt bevisgrundlag fra randomiserede kliniske forsøg, men de tilgængelige kliniske data fra en række patologier (hud, blødt væv og ledinfektioner, implanteret intracardiac-enheder) [18-24] antyder, at fagbehandling kan være et effektivt supplement til konventionel antibiotikabehandling eller endda som en stand-alone behandling.

Da de mest almindelige patogener af IE i øjeblikket er stafylokokker, især S. aureus, er det største antal undersøgelser af brugen af ​​BF blevet bemærket i denne etiologiske tilknytning af IE [25-27]. Da S. aureus-induceret IE oftere er forbundet med en ugunstig kurs, er det dette, der fik søgen efter nye tilgange til terapi, og de første undersøgelser af brugen af ​​BF repræsenterede en redningsterapi, især i sammenhæng med multidrugresistens [5,27]. Generelt præsenteres ikke mere end 10 moderne eksperimentelle og kliniske undersøgelser af muligheden for at bruge bakteriofager i stafylokokk, IE, herunder 3 separate kliniske observationer og en beskrivelse af en serie på 13 tilfælde af IE [5,27]. Save et al (2022) i en eksperimentel rottemodel af S. aureus MSSA IE viste høj effektivitet af kombineret terapi med flucloxacillin med fagcocktail (intravenøs form) med hensyn til vegetationssterilitet hos 9/12 rotter [28]. Lignende succes blev opnået af Save et al. (2022) I eksperimentet med IE forårsaget af S. aureus MRSA, når den behandles med en kombination af bakteriofager med vancomycin [29]. Denne type patogen er kendetegnet ved en høj forekomst af antibiotikaresistens, hvilket gør brugen af ​​BF i denne gruppe patienter, der er særlig nyttig. Aslam S. et al. (2019) var en af ​​de første, der præsenterede en klinisk observation af en 65-årig patient med ikke-ischæmisk udvidet kardiomyopati og IE for intracardiac-enhed, ukontrolleret infektionsforløb på baggrund af gentagen ændring af antibiotikabehandling. Anvendelsen af ​​intravenøs anti-stafylokokk cocktail AB-SA01 i 28 dage 2 gange om dagen i kombination med antibiotikabehandling fik lov til at opnå fuld kontrol over infektion med efterfølgende hjertetransplantation [30]. T. Gilbey et al. (2019) demonstrerede en lignende observation af en vellykket anvendelse af intravenøs anti-stafylokokk cocktail AB-SA01 i 14 dage to gange om dagen hos en patient med IE af S. aureus-proteseventil og ineffektivitet af antibiotikabehandling. Kombineret behandling med BF tilladt at opnå fuldstændig bedring af patienten [31]. Effektiviteten og sikkerheden af ​​intravenøs anti-stafylokokcokcocktail AB-SA01 i 14 dage to gange om dagen i 13 patienter med alvorlige S.aureus-infektioner, inklusive IE, blev evalueret af Fabijan P. et al. (2020). Forskerne bemærkede ikke nogen bivirkninger, men konklusionen om effektiviteten af ​​terapi krævede yderligere undersøgelser [32].

Pneumokokkbakteriofag CPL-1 blev undersøgt af Entenza et al. (2005) i et eksperiment på rotter med IE forårsaget af STR. Pneumoniae, der demonstrerer hurtig blodsanitation og reduktion af patogenkoncentration i vegetationer [33]. Oechslin F. et al. (2019) undersøgte effektiviteten af ​​fagterapi i IE forårsaget af Pseudomonas aeruginosa i et eksperiment [34]. Kombinationen af ​​BF og ciprofloxacin forårsagede hurtig sanitet af vegetationer.

Blandt de farlige og vanskelige at behandle patogener af IE er det nødvendigt at fremhæve repræsentanterne for enterokokker. faecalis og ent. Faecium, kendetegnet ved evnen til at udvikle multidrug -modstand, hvilket er steget markant i de sidste 10 år [35]. I henhold til nogle data kan forekomsten af ​​enterokokker i dødelig IE nå 97% [36]. Et karakteristisk træk ved enterococci er deres evne til at danne biofilmer, hvilket markant komplicerer terapien af ​​IE. BF har en unik evne til at ødelægge biofilmer baseret på lag-for-lags penetration af BF i dybere lag af vegetation [37, 38]. I et eksperiment Bolocan A. et al. (2019) og Khalifa et al. (2018) beviste, at BFS er i stand til at trænge ind i vegetationer, herunder i IE forårsaget af E. faecalis [39, 40]. Der har ikke været nogen kliniske undersøgelser af effektiviteten af ​​BF i enterokokk, dvs. I et eksperiment med modellering af vegetationer fra humant blod ex vivo, Coyne A. et al. (2023) viste muligheden for synergi af BF med antibakterielle lægemidler (daptomycin, ceftrarolin), herunder restaurering af følsomhed af enterokokker over for antibakterielle lægemidler [41].

Således er behandlingen af ​​IE, selv med en kendt etiologi, en global udfordring. I betragtning af det faktum, at IE ofte findes blandt comorbide, ældre og svækkede patienter, med høj hjertekirurgi perioperativ risiko såvel som den høje frekvens af IE med uidentificeret etiologi ikke på grund af tilknytning til vanskeligt at dyrke patogener, men på grund af lav koncentration af typisk patogen i blod er på grund af tidligere antibiotika, er der ofte en form for effektiv antibiotisk behandling. Under hensyntagen til det begrænsede spektrum af effektive antibakterielle lægemidler er det ekstremt vigtigt at undersøge effektiviteten og sikkerheden af ​​phagoterapi i kombination med antibakterielle lægemidler i IE. Den mest optimale er studiet af fagoterapi i form af fagcocktail til de mest almindelige typiske patogener af IE med påføring i de indledende stadier af behandlingen som en del af empirisk antibakteriel terapi. Det antages, at en sådan tidlig start på effektiv behandling vil undgå udvikling af resistens over for antibakterielle lægemidler og føre til hurtig lindring af IE -aktivitet med efterfølgende overførsel af patienter til ambulante behandlingsregimer. Fordelen ved den præsenterede behandlingsalgoritme er muligheden for at dække alle patienter med IE, før den etiologiske tilknytning er etableret, hvilket vil gøre det muligt at opnå behandlingseffekten allerede i de tidlige stadier af terapien.