Bakteriofágok az antibiotikumok mellett a fertőző endokarditiszben szenvedő betegek kezelésére (PHARAOH)

Tekintettel az antibiotikum-rezisztencia folyamatos növekedésére a baktériumokban és a csökkenő új antibakteriális gyógyszerek száma, a fágkezelés forradalmi biztonságos megközelítésnek bizonyulhat, különösen a következő okokból vonzó: a fágok könnyen izolálhatók a változatos környezetből, és csak a patogén sejteket befolyásolnák a szomszédos sejtek befolyásolása nélkül. A bakteriofágok egyik jellemzője a nagy specifitásuk, amely ugyanakkor korlátozhatja a baktériumok érzékenységével kapcsolatos ismeretek hiányát [14]. A fent említettek azt sugallják, hogy a kórokozók várható spektrumát és érzékenységüket figyelembe véve a kiválasztott bakteriofágok koktélját használják. Egy hasonló stratégiát először Zurabov F. et al. (2021), aki adaptív fagoterápiát javasolt a visszatérő nozokomiális tüdőgyulladás megelőzésére, amelynek specifitása a bakteriofágok kiválasztása nem az egyes betegek számára, hanem az intenzív gondozó egységben keringő baktériumok teljes spektrumában folyamatos klinikai és mikrobiológiai vizsgálatokkal [15,16]. A 66 antibiotikum-rezisztens törzs kórházi baktériumainak összegyűjtése alapján bakteriofágok komplex előkészítését fejlesztették ki az inhalációs beadáshoz. A vizsgálatban 83 krónikus kritikus állapotú beteget vontak be, ismétlődő tüdőgyulladással, amelyben az új megközelítés magas biztonságát és hatékonyságát meggyőzően bizonyították [17]. A fagoterápia tagadhatatlan előnye a patogén baktériumokra gyakorolt ​​célzott hatása anélkül, hogy befolyásolná a mikrobiotát, és ezért olyan mellékhatások hiánya, mint a nyálkahártya-candidiasis, az antibiotikumokkal összefüggő hasmenés, az ál-pszeudomembrán vastagbél, stb. Számos tanulmány kimutatta, hogy nincs mellékhatás, ami valószínűleg annak a ténynek köszönhető, hogy a bakteriofágok az emberekkel összhangban a környezet természetes lakosai. Számos tanulmány kimutatta, hogy nincs mellékhatás, ami valószínűleg annak a ténynek köszönhető, hogy a bakteriofágok a környezet természetes lakosai, harmonikusan együtt léteznek az emberekkel. A fágterápia külön előnye, hogy többféle fág képes befolyásolni ugyanazokat a baktérium törzseket, ami minimalizálja a bakteriofágokkal szembeni rezisztencia kialakulásának kockázatát.

Az IE -ben szenvedő betegek fagoterápiájának sikerét csak kevés kísérleti és klinikai vizsgálatban bizonyították [5]. A BF-vel történő kezelés még nem rendelkezik erős bizonyítékalapokkal a randomizált klinikai vizsgálatokból, de a rendelkezésre álló klinikai adatok a különféle patológiákból (bőr, lágyszöveti és ízületi fertőzések, beültetett intracardiás eszközök) [18-24] azt sugallják, hogy a fágkezelés hatékony kiegészítő lehet a hagyományos antibiotikum-terápiában, vagy akár állványkezelésként.

Mivel az IE leggyakoribb kórokozói a sztafilokokkuszok, különösen az S. aureus, a BF használatával kapcsolatos legtöbb tanulmányt megfigyelték az IE etiológiai hovatartozásában [25-27]. Mivel az S. aureus által kiváltott IE gyakrabban kapcsolódik egy kedvezőtlen kurzushoz, ez ösztönözte a terápia új megközelítéseinek keresését, és a BF használatával kapcsolatos első tanulmányok megmentési terápiát jelentettek, különösen a multidrug rezisztencia összefüggésében [5,27]. Általánosságban pedig 10 modern kísérleti és klinikai vizsgálatot mutatnak be a bakteriofágok sztafilokokkusz IE -ben történő felhasználásának lehetőségéről, beleértve 3 különálló klinikai megfigyelést és egy sorozat 13 esetének egy sorozatát [5,27]. A Save et al (2022) egy S. aureus MSSA kísérleti patkánymodelljében az IE nagy hatékonyságát mutatta a flukloxacillinnel végzett kombinált kezelés fág koktéljával (intravénás formában) a vegetációs sterilitás szempontjából 9/12 patkányokban [28]. Hasonló sikert szereztek Save et al. (2022) az S. aureus MRSA által okozott IE kísérletben, amikor bakteriofágok és vankomicin kombinációjával kezelik [29]. Az ilyen típusú kórokozót az antibiotikum -rezisztencia magas előfordulási gyakorisága jellemzi, amely különösen hasznossá teszi a BF alkalmazását ebben a betegcsoportban. Aslam S. et al. (2019) volt az egyik elsők között, akik egy 65 éves beteg klinikai megfigyelését mutatják be, amelyben nem Ischaemiás tágult kardiomiopátia és az intrakardiális eszköz IE, az ellenőrizetlen fertőzés útja az antibiotikum-kezelés ismételt változásának hátterében. Az intravénás anti-staphilokokkusz AB-SA01 koktél alkalmazása napi kétszer 28 napig az antibiotikum-kezeléssel kombinálva lehetővé tette a fertőzés teljes ellenőrzését a későbbi szívátültetéssel [30]. T. Gilbey et al. (2019) kimutatták, hogy az intravénás anti-staphilokokkusz koktél AB-SA01 sikeres alkalmazása napi kétszer kétszer kétszer alkalmazható egy S. aureus protézis szelep IE-vel rendelkező betegnél, valamint az antibiotikum-kezelés hatékonyságát. A BF -sel végzett kombinált kezelés lehetővé tette a beteg teljes visszanyerését [31]. Az intravénás anti-staphilokokkusz AB-SA01 koktél hatékonyságát és biztonságosságát naponta 14 napon át 13 betegnél, súlyos S.aureus fertőzésben, beleértve az IE-t, Fabijan P. et al. (2020). A kutatók semmilyen mellékhatást nem vettek észre, de a terápia hatékonyságáról szóló következtetés további vizsgálatokat igényelt [32].

A CPL-1 pneumokokkusz bakteriofágot Entenza és mtsai. (2005) egy patkányokkal végzett kísérletben, az IE által, a Str. Pneumoniae, a vér gyors szennyvízkezelését és a növényi kórokozók koncentrációjának csökkentését [33]. Ezenkívül Oechslin F. et al. (2019) megvizsgálta a fágkezelés hatékonyságát az IE -ben, amelyet a Pseudomonas aeruginosa okozott egy kísérletben [34]. A BF és a ciprofloxacin kombinációja a vegetációk gyors szennyvízkezelését okozta.

Az IE veszélyes és nehezen kezelhető kórokozók közül ki kell emelni az Enterococcusok képviselőit. fecalis és ent. A FAecium, amelyet a multi -gyógyszer -rezisztencia kialakulásának képessége jellemez, amely az elmúlt 10 évben jelentősen megnőtt [35]. Bizonyos adatok szerint az enterococcusok előfordulása a halálos IE -ben elérheti a 97% -ot [36]. Az Enterococcusok megkülönböztető tulajdonsága a biofilmek kialakításának képessége, amely jelentősen bonyolítja az IE terápiáját. A BF egyedülálló képességgel rendelkezik a biofilmek megsemmisítésére a BF rétegenkénti penetrációja alapján a mélyebb vegetációs rétegekbe [37, 38]. Egy kísérletben Bolocan A. et al. (2019) és Khalifa et al. (2018) bebizonyította, hogy a BF -k képesek behatolni a növényzetbe, ideértve az E. faecalis által okozott IE -t is [39, 40]. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a BF hatékonyságáról az enterokokkuszban, azaz. Az emberi vérből származó vegetációk modellezésével kapcsolatos kísérletben Coyne A. et al. (2023) megmutatta a BF antibakteriális gyógyszerekkel (daptomycin, ceftrarolin) szinergiájának lehetőségét, ideértve az enterokokkuszok antibakteriális gyógyszerekkel szembeni érzékenységének helyreállítását [41].

Így az IE kezelése, még egy ismert etiológiával is, globális kihívás. Figyelembe véve azt a tényt, hogy az IE-t gyakran a komorbid, idős és gyengített betegek körében találják meg, magas szívműtéti műtéti kockázattal, valamint az azonosítatlan etiológiával rendelkező IE magas frekvenciájával, nem pedig a nehezen tenyészthető kórokozókkal való kapcsolat miatt, hanem a tipikus kórokozók alacsony koncentrációja miatt a korábbi antibiotikus terápia miatt. Figyelembe véve a hatékony antibakteriális gyógyszerek korlátozott spektrumát, rendkívül fontos a fagoterápia hatékonyságának és biztonságának tanulmányozása az IE antibakteriális gyógyszerekkel kombinálva. A legoptimálisabb a fagoterápia vizsgálata fág koktél formájában az IE leggyakoribb tipikus kórokozóihoz, az empirikus antibakteriális terápia részeként a kezelés kezdeti szakaszában történő alkalmazásban. Feltételezzük, hogy a hatékony kezelés ilyen korai kezdete elkerüli az antibakteriális gyógyszerekkel szembeni rezisztencia kialakulását, és az IE aktivitásának gyors enyhítéséhez vezet, a betegek későbbi átadásával a járóbeteg -kezelési rendszerekbe. A bemutatott kezelési algoritmus előnye annak a lehetősége, hogy az összes beteget IE -vel fedezzék az etiológiai hovatartozás létrehozása előtt, ami lehetővé teszi a kezelés hatását már a kezelés korai szakaszában.