Bakteriofaagit antibioottien lisäksi tarttuvan endokardiittipotilaiden hoitoon (PHARAOH)

Kun otetaan huomioon bakteerien antibioottiresistenssin tasainen lisääntyminen ja uusien antibakteeristen lääkkeiden vähentyvä lukumäärä, faagiterapia voi osoittautua vallankumoukselliseksi turvalliseksi lähestymistavaksi, erityisen houkuttelevaksi seuraavista syistä: faagit eristetään helposti monimuotoisesta ympäristöstä ja vaikuttamaan vain patogeeniseen soluun vaikuttamatta naapurimaiden soluihin [9], he pystyvät kohdistamaan onnistuneesti bakteereja, ja siksi, siksi, voi siten, että voi siis korvata antibioottisen terapian [10-13. Bakteriofagien ominaisuus on niiden korkea spesifisyys, joka voi samalla olla rajoitus niiden laajalle levinneelle käytölle ilman bakteeriherkkyyttä koskevaa tietoa [14]. Edellä mainittu ehdottaa mahdollisuutta käyttää valittujen bakteriofagien cocktailia ottaen huomioon patogeenien odotetun spektrin ja niiden herkkyyden. Samankaltaisen strategian kehittivät ensin Zurabov F. et ai. (2021), joka ehdotti adaptiivista fagoterapiaa toistuvan nosokomiaalisen keuhkokuumeen ehkäisemiseksi, jonka spesifisyys oli bakteriofagien valinta, joka ei ole yksittäiselle potilaalle, vaan koko tehohoitoyksikössä kiertävien bakteerien spektrille jatkuvilla kliinisillä ja mikrobiologisilla tutkimuksilla tarkkailemalla tehokkuutta [15,16]. Perustuen 66 antibioottiresistenttien kantojen sairaalabakteerien keräämiseen kehitettiin bakteriofagien monimutkainen valmistus hengitystä varten. Tutkimus sisälsi 83 potilasta kroonisessa kriittisessä tilassa toistuvalla keuhkokuumeella, joille uuden lähestymistavan korkea turvallisuus ja tehokkuus osoitettiin vakuuttavasti [17]. Fagoterapian kiistaton etu on sen kohdennettu vaikutus patogeenisiin bakteereihin vaikuttamatta mikrobiotaan, ja siksi sellaisten sivuvaikutusten puuttuminen kuin limakalvojen kandidiaasi, antibioottiseen liittyvä ripulia, pseudomembraaninen koliitti, jne. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, ettei minkäänlaista sivuvaikutusta ole, mikä johtuu todennäköisesti siitä, että bakteriofaagit ovat ympäristön luonnollisia asukkaita sopusoinnussa ihmisten kanssa. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että haittavaikutuksia ei ole, mikä johtuu todennäköisesti siitä, että bakteriofaagit ovat ympäristön luonnollisia asukkaita, harmonisesti olemassa olevien ihmisten kanssa. Faagihoidon erillinen etu on monen tyyppisten faagien kyky vaikuttaa samoihin bakteerikannoihin, mikä minimoi bakteriofagien resistenssin riskin.

Fhagoterapian menestys IE -potilailla on osoitettu vain pienessä määrässä kokeellisia ja kliinisiä tutkimuksia [5]. BF-hoidolla ei ole vielä vahvaa näyttöpohjaa satunnaistetuista kliinisistä tutkimuksista, vaan käytettävissä olevista kliinisistä tiedoista useista patologioista (iho, pehmytkudokset ja nivelinfektiot, implantoidut suonensisäiset laitteet) [18–24], viittaavat siihen, että faagiterapia voi olla tehokas lisä tavanomaiseen antibioottihoitoon tai jopa itsenäisenä hoitoon.

Koska tällä hetkellä yleisimmät IE: n taudinaiheuttajat ovat stafylokokit, erityisesti S. aureus, BF: n käyttöä koskevia tutkimuksia on havaittu tässä IE: n etiologisessa kuulumisessa [25-27]. Koska S. aureuksen indusoima IE liittyy useammin epäsuotuiseen kurssiin, tämä sai aikaan uuden hoidon lähestymistavan etsimisen, ja ensimmäiset BF: n käyttöä koskevat tutkimukset edustivat pelastushoitoa, etenkin monilääkeresistenssin yhteydessä [5,27]. Yleensä esitetään enintään 10 nykyaikaista kokeellista ja kliinistä tutkimusta mahdollisuudesta käyttää bakteriofaageja stafylokokkien IE: ssä, mukaan lukien 3 erillistä kliinistä havaintoa ja yksi kuvaus 13 IE: n tapauksesta [5,27]. Save et ai (2022) S. aureus MSSA IE: n kokeellisessa rottamallissa osoitti yhdistetyn hoidon korkeaa tehokkuutta flukloksakiinin kanssa faagikocktaililla (laskimonsisäinen muoto) kasvillisuuden steriiliyden suhteen 9/12 -rotilla [28]. Samanlainen menestys saatiin Save et ai. (2022) S. aureus MRSA: n aiheuttamassa IE -kokeessa, kun sitä käsitellään bakteriofagien yhdistelmällä vankomysiinin kanssa [29]. Tämän tyyppiselle patogeenille on ominaista korkea antibioottiresistenssin esiintyvyys, mikä tekee BF: n käytöstä tässä potilaiden ryhmässä erityisen hyödyllistä. Aslam S. et ai. (2019) oli yksi ensimmäisistä, joka esitteli 65-vuotiaan potilaan kliinisen havainnon, jolla oli ei-iskeeminen laajentunut kardiomyopatia ja IE: n intracardiac-laitteen, hallitsematon infektion kulku antibioottihoidon toistuvan muutoksen taustalla. Laskimonsisäisen anti-stafylokokki-cocktail AB-SA01: n käyttö 28 päivän ajan 2 kertaa päivässä yhdessä antibioottihoidon kanssa, jonka sallittiin saavuttaa infektion täydellinen hallinta seuraavan sydämensiirron kanssa [30]. T. Gilbey et ai. (2019) osoittivat samanlaisen havainnon laskimonsisäisen stafylokokin cocktail AB-SA01: n onnistuneesta käytöstä 14 päivän ajan kahdesti päivässä potilaalla, jolla on S. aureus -proteesiventtiilin IE ja antibioottihoidon tehottomuus. Yhdistetyn hoidon kanssa BF: llä sallitaan saavuttaa potilaan täydellisen palautumisen [31]. Fabijan P. et ai. (2020). Tutkijat eivät huomanneet sivuvaikutuksia, mutta johtopäätös hoidon tehokkuuteen vaati jatkotutkimuksia [32].

Entenza et ai. (2005) kokeessa rottia, joiden Str. pneumoniae, osoittaen nopean veren sanitaation ja kasvillisuuden patogeenikonsentraation vähentämisen [33]. Myös Oechslin F. et ai. (2019) tutkivat pseudomonas aeruginosan aiheuttamaa faagiterapian tehokkuutta kokeessa [34]. BF: n ja siprofloksasiinin yhdistelmä aiheutti kasvillisuuden nopeaa puhtaanapitoa.

IE: n taudinaiheuttajien vaarallisista ja vaikeasta hoidosta on tarpeen korostaa enterokokkien edustajia. Faecalis ja ent. FAECIUM, jolle on ominaista kyky kehittää monilääkeresistenssiä, joka on lisääntynyt huomattavasti viimeisen 10 vuoden aikana [35]. Joidenkin tietojen mukaan enterokokkien esiintyvyys kohtalokkaassa IE: ssä voi saavuttaa 97% [36]. Enterokokkien erottuva piirre on niiden kyky muodostaa biofilmejä, mikä vaikeuttaa merkittävästi IE: n hoitoa. BF: llä on ainutlaatuinen kyky tuhota biofilmejä, jotka perustuvat BF: n kerroskerroksen tunkeutumiseen syvempiin kasvillisuuden kerroksiin [37, 38]. Kokeessa Bolocan A. et ai. (2019) ja Khalifa et ai. (2018) osoittivat, että BFS pystyy tunkeutumaan kasvillisuuksiin, myös E. faecalisin aiheuttamaan IE: hen [39, 40]. Enterokokkien eli BF: n tehokkuudesta ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia. Kokeessa ihmisen veren Ex vivo -kasvien mallintamista koskevassa kokeessa Coyne A. et ai. (2023) osoittivat BF: n synergian mahdollisuuden antibakteerisilla lääkkeillä (daptomysiini, keftraroliini), mukaan lukien enterokokkien herkkyyden palauttaminen antibakteerisiin lääkkeisiin [41].

Siten IE: n hoito, jopa tunnetulla etiologialla, on globaali haaste. Kun otetaan huomioon se tosiasia, että IE: tä löytyy usein komorbidista, vanhuksista ja heikentyneistä potilaista, joilla on korkea sydänleikkaus perioperatiivinen riski, samoin kuin IE: n korkea tiheys tuntemattomalla etiologialla, ei siksi, että assosiaatiota vaikeasti viljeltyihin taudinaiheuttajiin, vaan tyypillisen patogeenin alhaisen pitoisuuden vuoksi veren aikaisempaan antibioottiseen terapiaan johtuen, pitkäaikainen tehokas antibioottinen terapia on usein ainoa turvallinen ratkaisu. Kun otetaan huomioon tehokkaiden antibakteeristen lääkkeiden rajoitettu spektri, on erittäin tärkeää tutkia fagoterapian tehokkuutta ja turvallisuutta yhdessä antibakteeristen lääkkeiden kanssa IE: ssä. Optimaalisin on fagoterapian tutkimus faagikocktailin muodossa IE: n yleisimpiin tyypillisiin patogeeneihin, joilla on käytettävä hoidon alkuvaiheessa osana empiiristä antibakteerista terapiaa. Oletetaan, että tällainen tehokkaan hoidon varhainen aloitus välttää antibakteeristen lääkkeiden resistenssin kehittymistä ja johtaa IE -aktiivisuuden nopeaan lievittämiseen, kun potilaiden siirto on myöhemmin avohoidossa. Esitetyn hoitoalgoritmin etuna on mahdollisuus kattaa kaikki potilaat, joilla on IE, ennen etiologisen kuulumisen määrittämistä, mikä mahdollistaa hoitovaikutuksen saamisen jo hoidon varhaisessa vaiheessa.