Бактериофаги в дополнение к антибиотикам для лечения пациентов с инфекционным эндокардитом (PHARAOH)

Учитывая устойчивое увеличение устойчивости к антибиотикам у бактерий и уменьшения числа новых антибактериальных препаратов, фаговая терапия может оказаться революционным безопасным подходом, особенно привлекательным по следующим причинам: фаги легко выделяются из разнообразной среды и влияют только на патогенные клетки, не влияя на соседние клетки [9], они способны к успешному нацеливанию, следовательно, следовательно, следовательно, могут заменить терапию и, следовательно, потенциально -мощно -следовательно, мощность, следовательно, мощность, следовательно, мощность, следовательно, мощность, следовательно, мощно -населка [10-13]. Особенностью бактериофагов является их высокая специфичность, которая в то же время может быть ограничением для их широкого использования в отсутствие знаний о чувствительности бактерий [14]. Вышеупомянутые предполагают возможность использования коктейля из выбранных бактериофагов с учетом ожидаемого спектра патогенов и их чувствительности. Аналогичная стратегия была впервые разработана Zurabov F. et al. (2021), который предложил адаптивную фаготерапию для профилактики рецидивирующей носокомиальной пневмонии, специфичностью которой была отбор бактериофагов не для отдельного пациента, но для всего спектра бактерий, циркулирующих в отделении интенсивной терапии с непрерывными клиническими и микробиологическими исследованиями с мониторингом эффективности [15,16]. Основываясь на сборе больничных бактерий 66 устойчивых к антибиотике штаммов, было разработано сложное приготовление бактериофагов для вдыхания. Исследование включало 83 пациента в хроническом критическом состоянии с рецидивирующей пневмонией, при которой были убедительно продемонстрированы высокая безопасность и эффективность нового подхода [17]. Неоспоримым преимуществом фаготерапии является ее целенаправленное влияние на патогенные бактерии, не влияя на микробиоту и, следовательно, отсутствие таких побочных эффектов, как кандидоз слизистой оболочки, диарея, ассоциированную с антибиотиками, псевдомембранный колит и т. Д. Ряд исследований продемонстрировал отсутствие каких -либо побочных эффектов, что, вероятно, связано с тем, что бактериофаги являются естественными жителями окружающей среды в гармонии с людьми. Ряд исследований продемонстрировал отсутствие каких-либо побочных эффектов, что, вероятно, связано с тем фактом, что бактериофаги являются естественными жителями окружающей среды, гармонично сосуществуют с людьми. Отдельным преимуществом фаготерапии является способность нескольких типов фагов влиять на те же бактериальные штаммы, что сводит к минимуму риск развития устойчивости к бактериофагам.

Успех фаготерапии у пациентов с IE был продемонстрирован только в небольшом количестве экспериментальных и клинических исследований [5]. Лечение BF еще не имеет сильной базы фактических данных из рандомизированных клинических испытаний, но имеющиеся клинические данные из различных патологий (кожа, мягкие ткани и инфекции суставов, имплантированные внутрисердечные устройства) [18-24] позволяют предположить, что фагорада может быть эффективным дополнением к традиционной антибиотической терапии или даже как самостоятельное лечение.

Поскольку в настоящее время наиболее распространенными патогенами IE являются Staphylococci, в частности S. aureus, наибольшее количество исследований по использованию BF было отмечено в этой этиологической принадлежности IE [25-27]. Поскольку IE, индуцированный S. aureus, чаще связан с неблагоприятным курсом, это то, что побудило поиск новых подходов к терапии, и первые исследования по использованию BF представляли собой спасение терапии, особенно в контексте многосторонней устойчивости [5,27]. В целом, представлены не более 10 современных экспериментальных и клинических исследований о возможности использования бактериофагов в стафилококковых IE, в том числе 3 отдельных клинических наблюдения и одно описание серии из 13 случаев IE [5,27]. Save et al. (2022) в экспериментальной модели крысы S. aureus mssa IE показала высокую эффективность комбинированной терапии флуцелоксациллином с фаговым коктейлем (внутривенной формой) по сравнению с бесплодием растительности у крыс 9/12 [28]. Подобный успех был получен Save et al. (2022) В эксперименте IE, вызванного S. aureus mrsa при обработке комбинацией бактериофагов с ванкомицином [29]. Этот тип патогена характеризуется высокой частотой устойчивости к антибиотикам, что делает использование BF в этой группе пациентов особенно полезным. Aslam S. et al. (2019) стал одним из первых, кто представил клиническое наблюдение 65-летнего пациента с неэшемической дилатационной кардиомиопатией и IE внутрисердечного устройства, неконтролируемого курса инфекции на фоне повторного изменения терапии антибиотиками. Использование внутривенного антистафилококкового коктейля AB-SA01 в течение 28 дней 2 раза в день в сочетании с антибиотикотерапией позволило достичь полного контроля инфекции с последующей трансплантацией сердца [30]. T. Gilbey et al. (2019) продемонстрировали аналогичное наблюдение за успешным применением внутривенного антистафилококкового коктейля AB-SA01 в течение 14 дней два раза в день у пациента с IE протезного клапана S. aureus и неэффективности терапии антибиотиками. Комбинированное лечение с BF разрешено достичь полного выздоровления пациента [31]. Эффективность и безопасность внутривенного антистафилококкового коктейля AB-SA01 за 14 дней два раза в день у 13 пациентов с тяжелыми инфекциями S.Aureus, включая IE, оценивали Fabijan P. et al. (2020). Исследователи не отметили никаких побочных эффектов, но заключение по эффективности терапии требовало дальнейших исследований [32].

Пневмококковой бактериофаг CPL-1 исследовали Entenza et al. (2005) в эксперименте на крысах с IE, вызванным STR. Pneumoniae, демонстрирующие быстрой санитарии в крови и снижение концентрации патогенов в растительных веществах [33]. Также Oechslin F. et al. (2019) изучали эффективность фагорадийной терапии в IE, вызванной Pseudomonas aeruginosa в эксперименте [34]. Комбинация BF и ципрофлоксацина вызвала быструю санитарию растительности.

Среди опасных и трудных в лечении патогенов IE необходимо выделить представителей Enterococci - ENT. Фекалис и Эн. Феоциум, характеризующийся способностью развивать множественную лекарственную резистентность, которая заметно увеличилась за последние 10 лет [35]. Согласно некоторым данным, частота энтерококков в смертельном т.е. может достигать 97% [36]. Отличительной особенностью энтерококков является их способность формировать биопленки, что значительно усложняет терапию IE. BF обладает уникальной способностью уничтожать биопленки на основе проникновения BF слоя за более глубокие слои растительности [37, 38]. В эксперименте Болокан А. и соавт. (2019) и Khalifa et al. (2018) доказали, что BF способны проникать в растительность, в том числе в IE, вызванном E. faecalis [39, 40]. Не было никаких клинических исследований по эффективности BF в энтерококковой т.е. В эксперименте по моделированию растительности из крови человека ex vivo, Coyne A. et al. (2023) показали возможность синергии BF с антибактериальными препаратами (даптомицин, цефтраролин), включая восстановление чувствительности энтерококков к антибактериальным препаратам [41].

Таким образом, лечение IE, даже с известной этиологией, является глобальной проблемой. Учитывая тот факт, что IE часто обнаруживается среди сопутствующих, пожилых и ослабленных пациентов, с высоким уровнем сердечной хирургии, а также высокой частотой IE с неопознанной этиологией не из-за связи с трудно-культивирующими патогенами, а из-за низкой концентрации типичного патогена в крови из-за предыдущей терапии антибиотической терапии, что у продления, эффективная антибиотика, часто является такому. Принимая во внимание ограниченный спектр эффективных антибактериальных препаратов, чрезвычайно важно изучить эффективность и безопасность фаготерапии в сочетании с антибактериальными препаратами в IE. Наиболее оптимальным является изучение фаготерапии в форме коктейля фага для наиболее распространенных типичных патогенов IE с применением на начальных этапах лечения в рамках эмпирической антибактериальной терапии. Предполагается, что такое раннее начало эффективного лечения избежит развития устойчивости к антибактериальным препаратам и приведет к быстрому облегчению активности IE с последующим переносом пациентов в режимы амбулаторных лечения. Преимущество представленного алгоритма лечения заключается в возможности охватить всех пациентов с IE до установки этиологической принадлежности, что позволит получить эффект лечения, уже на ранних стадиях терапии.