Anorganický dusičnan jako léčba anoky: no-anoky (NO-ANOCA)

Samice se srdečními chorobami často vykazují jedinečné fenotypy, ale v klinických studiích jsou nedostatečně zastoupeny. U žen s anginou má 40-65% nestruktivní onemocnění koronárních tepen (ANOCA), často v důsledku koronární mikrovaskulární dysfunkce (CMD), což představuje ~ 52% případů anoky. CMD zhoršuje perfuzi myokardu (endoteliální a/nebo nedondoteliální dysfunkci), často detekované jako snížená rezerva koronárního toku (CFR). CMD je nedostatečně diagnostikováno navzdory zvýšenému riziku pro hlavní srdeční příhody a současné ošetření pro něj (např. Beta-blokátory, dlouhodobě působící dusičnany) mohou poskytnout pouze mezní přínosy.

Kritickým přispěvatelem k CMD je zhoršená produkce oxidu dusnatého (NO), která je nezbytná pro vaskulární funkci. Doplnění perorálního anorganického dusičnanu (NO3-) nabízí slibnou strategii, která zlepšuje žádnou biologickou dostupnost při přeměně na dusitan (NO2-) bakteriemi v ústech. NO2- působí jako prekurzor NO a uvolňuje jej za hypoxických nebo kyselých podmínek běžně pozorovaných v CMD. Tato neenzymatická cesta obchází omezení tradičních dusičnanových terapií, jako je systémová hypotenze a tolerance dusičnanů. Navíc, navzdory stanoveným výhodám fyzické aktivity ~ 60% pacientů s ANOCA zažívá anginu vyvolanou cvičením, sníženou tolerancí cvičení a sníženou kvalitu života (QOL). Nedávné důkazy však naznačují, že cvičení může zvýšit endoteliální funkci, endogenní produkci NO, LVEF a Vo2peak u pacientů s ANOCA. Zvýšená plazma NO2- prostřednictvím suplementace dusičnanů anorganických dusičnanů tedy může zvýšit žádné dodávání, podporovat fyzickou aktivitu, zlepšit kondici a QOL v této populaci, což zase může zvýšit vaskulární endoteliální zdraví.

Ve studii moudré mělo> 50% žen s anginou minimální nebo žádnou obstrukční CAD (ANOCA), přesto zažívá horší výsledky než asymptomatické ženy. ANOCA zahrnuje rozmanité mechanismy, včetně koronární mikrovaskulární dysfunkce (CMD), endoteliální dysfunkce a vazospasmu. Tyto heterogenity brání reakcím na tradiční ošetření, přičemž CMD je nejčastější a často spojena s endoteliální dysfunkcí.

Oxid dusnatý (NO) je zásadní pro koronární mikrovaskulární funkci a reguluje vazodilataci. V CMD snížila žádná biologická dostupnost a endoteliální syntázu oxidu dusnatého (eNOS) Odpojení zhoršuje vazodilataci a zvyšuje oxidační stres. Zánět v CMD dále zhoršuje mikrovaskulární dysfunkci.

Naše skupina a další využili suplementaci anorganického dusičnanu (NO3-) ke zvýšení biologické dostupnosti v podmínkách vaskulární dysfunkce. NO3- snižuje krevní tlak, arteriální tuhost, oxidační stres a zánět a zároveň zlepšuje vaskulární a srdeční funkci. NO3- je redukován na NO za mírných hypoxických nebo kyselých podmínek, běžný v CMD, obcházející omezení dlouhodobě působících dusičnanů. Pacienti ANOCA, populace s vysokou hladinou počáteční dysfunkce, mohou získat největší výhodu z exogenního NO3-.

Laboratoř Dr. Allena ukázala, že akutní suplementace NO3 nezvyšuje žádné metabolity a zvyšuje vaskulární funkci po cvičení. Naše předběžné údaje u postmenopauzálních žen (PMF) také naznačují souvislost mezi doplňováním NO3 a sníženými hladinami ET-1 a IL-6 ve srovnání s PL. Doplnění s NO3- může zvýšit „dodávací fond“ NO a zlepšit dysregulaci ET-1 a IL-6, čímž se zvyšuje vaskulární funkci, což vede ke zlepšené fyzické funkci a kvalitě života u žen s CMD.

Přístup:

Bude to jednorázová, dvojitě slepá, randomizovaná pilotní studie crossover, která zkoumá účinky dvakrát denně 70 ml řepné šťávy (BTR) (~ 13 mmol celkem NO3-/den) oproti PL (NO3-depleted) u osmi žen. Zařadí se účastníci s klinicky stabilním CMD (diagnóza <2 by CMR). Účastníci budou mít anginu nebo ekvivalentní symptomy a žádný důkaz obstrukční epikardiální CAD (stenóza <50%) invazivní katetrizací nebo koronární počítačovou tomografickou angiografií (CCTA) nebo FFR/CT-FFR> 0,8 během předchozích 2 let.

Postupy studia:

Účastníci podstoupí screening způsobilosti a informovali souhlas koordinátorů studie. Po testování na základní linii budou subjekty randomizovány tak, aby přijímaly buď ~ 13 mmol NO3- (BTR) nebo NO3 vyčerpané placebo (PL) denně prostřednictvím dvou (ranních a nočních) 70 ml lahví šťávy (řepa IT, James White Drinks Ltd, Ipswich, Velká Británie) po dobu 14 dnů. Po 7denním vymývacím období účastníci konzumují alternativní léčbu (BTR nebo PL) po dobu dalších 14 dní.

Baseline and testing at the end of each treatment allocation will include resting vitals, fasting venous blood draw (for plasma NO3-, NO2-, ET-1, IL-6), vascular function (brachial artery flow-mediated dilation, pulse wave velocity and reflection), exercise economy testing at 2 submaximal cycle workloads, QofL questionnaires (EQ-5D-3L, Duke Activity Status Inventory, Modified Měřítko Morisky Medicine Scale, skóre růžové dušnosti a Seattle angina q) a stresová srdeční MRI (pro vyhodnocení perfuze myokardu pomocí dynamického prvního zobrazení prvního průchodu).