Azotan nieorganiczny jako leczenie ANOCA: NO-AOCA (NO-ANOCA)

Kobiety z chorobami serca często prezentują unikalne fenotypy, ale są niedostatecznie reprezentowane w badaniach klinicznych. U kobiet z dławicą piersiową 40–65% ma nieobbidową chorobę wieńcową (ANOCA), często z powodu dysfunkcji mikronaczyniowej wieńcowej (CMD), która stanowi ~ 52% przypadków ANOCA. CMD upośledza perfuzję mięśnia sercowego (dysfunkcję śródbłonka i/lub nie-endetelialną), często wykrywaną jako Rezerwat przepływu wieńcowego (CFR). CMD jest niediagnozowane pomimo podwyższonego ryzyka poważnych zdarzeń serca i bieżących zabiegów IT (np. Blockery beta, długo działające azotany) mogą przynieść jedynie marginalne korzyści.

Krytycznym czynnikiem przyczyniającym się do CMD jest upośledzona produkcja tlenku azotu (NO), niezbędna do funkcji naczyniowej. Doustna suplementacja azotanu nieorganicznego (NO3-) oferuje obiecującą strategię zwiększania biodostępności poprzez jego konwersję do azotynów (no2-) przez bakterie w jamie ustnej. NO2- działa jako prekursor do Nie, uwalniając go w warunkach niedotlenienie lub kwaśne powszechnie obserwowane w CMD. Ten nieenzymatyczny szlak omija ograniczenia tradycyjnych terapii azotanowych, takich jak ogólnoustrojowe niedociśnienie i tolerancja azotanów. Ponadto, pomimo ustalonych korzyści z aktywności fizycznej ~ 60% pacjentów z ANOCA, doświadcza dławicy piersiowej indukowanej wysiłkiem, zmniejszonej tolerancji wysiłku i zmniejszonej jakości życia (QOL). Ostatnie dowody sugerują jednak, że ćwiczenia mogą zwiększyć funkcję śródbłonka, endogenną produkcję NO, LVEF i VO2PEAK u pacjentów z ANOCA. Zatem zwiększone no2 w osoczu poprzez nieorganiczne suplementację azotanów może zwiększyć dostawę, promować aktywność fizyczną, poprawić sprawność i QOL w tej populacji, co z kolei może zwiększyć zdrowie śródbłonka naczyniowego.

W mądrym badaniu> 50% kobiet z dławicą piersiową miało minimalne lub bez obturacyjnego CAD (ANOCA), ale doświadcza gorszych wyników niż kobiety bezobjawowe. ANOCA obejmuje różnorodne mechanizmy, w tym dysfunkcję mikronaczyniową wieńcową (CMD), dysfunkcję śródbłonka i skurcz naczyń. Te heterogeniczność utrudnia reakcje na tradycyjne leczenie, przy czym CMD jest najczęstszym i często związanym z dysfunkcją śródbłonka.

Tlenek azotu (NO) ma kluczowe znaczenie dla funkcji mikronaczyniowej wieńcowej, regulując rozszerzenie naczyń. W CMD zmniejszone bez biodostępności i śródbłonka syntazy tlenku azotu (ENOS) odłączanie odprowadzania rozszerzania naczyń krwionośnych i zwiększa stres oksydacyjny. Zapalenie w CMD dodatkowo pogarsza dysfunkcję mikronaczyniową.

Nasza grupa i inni wykorzystali suplementację azotanu nieorganicznego (NO3-), aby zwiększyć biodostępność w warunkach z dysfunkcją naczyniową. NO3- zmniejsza ciśnienie krwi, sztywność tętniczą, stres oksydacyjny i stan zapalny, jednocześnie poprawiając czynność naczyniową i sercową. NO3- jest redukowane do nie, w niewielkich warunkach niedotlenienie lub kwaśne, powszechne w CMD, omijając ograniczenia długo działających azotanów. Pacjenci z ANOCA, populacja o wysokim poziomie początkowej dysfunkcji, mogą czerpać największe korzyści z egzogennego NO3-.

Laboratorium dr Allena wykazało, że ostra suplementacja NO3 nie zwiększa metabolitów i zwiększa funkcję naczyniową po wysiłku. Nasze wstępne dane u kobiet po menopauzie (PMF) również sugerują związek między suplementacją NO3 a obniżonym poziomem ET-1 i IL-6 w porównaniu z PL. Suplementacja z NO3- może zwiększyć „pulę dostaw” NO i poprawić rozregulowanie ET-1 i IL-6, w ten sposób zwiększając funkcję naczyniową, prowadząc do lepszej funkcji fizycznej i jakości życia u kobiet z CMD.

Zbliżać się:

Będzie to jedno miejsce, randomizowane badanie pilotażowe crossover w celu zbadania wpływu dwa razy dziennie 70 ml soku z buraków (BTR) (~ 13 mmol całkowitego NO3-/DZIEŃ) w porównaniu z PL (zubożony NO3-) u ośmiu kobiet. Uczestnicy z klinicznie stabilnym CMD (diagnoza <2 przez CMR) zostaną zapisani. Uczestnicy będą mieli dławicę piersiową lub równoważne objawy i nie ma dowodów obturacyjnego CAD naszynkowego (zwężenie <50%) przez inwazyjną cewnikowanie lub angiografia tomografii komputerowej wieńcowej (CCTA) lub FFR/CT-FFR> 0,8 w ciągu ostatnich 2 lat.

Procedury badań:

Uczestnicy będą poddawać się badaniom kwalifikowalności i świadomą zgodę koordynatorów badania. Po testach wyjściowych osoby będą losowo przydzielone do otrzymania zużycia albo ∼13 mmol NO3- (BTR) lub zubożone placebo (PL) codziennie przez dwie (rano i noc) 70 ml butelek soku (burak IT, James White Drinks Ltd., Ipswich, UK) przez 14 dni. Po 7 -dniowym okresie wymytania uczestnicy zużyją alternatywne leczenie (BTR lub PL) przez dodatkowe 14 dni.

Wyjściowe i testy na końcu każdego alokacji leczenia obejmie spoczynkowe witalne, losowanie krwi na czczo (w przypadku NO3-, NO2-, ET-1, IL-6), funkcja naczyniowa (rozszerzenie za pośrednictwem przepływu w tętnicy ramiennej (rozszerzenie EQ-5D-3D-3L, Mode Activity) Morisky Medicine Scale, Rose Dyspnea Score i Seattle Anuna Q) oraz MRI sercowo-stresu (w celu oceny perfuzji mięśnia sercowego za pomocą dynamicznego obrazowania pierwszego przejścia).