Anorganischer Nitrat als Behandlung von ANOCA: No-Anoca (NO-ANOCA)

Frauen mit Herzerkrankungen weisen häufig einzigartige Phänotypen auf, sind jedoch in klinischen Studien unterrepräsentiert. Bei Frauen mit Angina haben 40-65% eine nicht-oberstruktive Erkrankung der Koronararterien (ANOCA), häufig aufgrund der koronaren mikrovaskulären Dysfunktion (CMD), die ~ 52% der ANOCA-Fälle entspricht. CMD beeinträchtigt die myokardiale Perfusion (Endothel- und/oder nicht-endotheliale Dysfunktion), die häufig als verringerte Koronarströmungsreserve (CFR) nachgewiesen wird. CMD ist trotz eines erhöhten Risikos für wichtige Herzereignisse und aktuelle Behandlungen (z. B. Beta-Blocker, lang wirkende Nitrate) untergrenzend (z.

Ein kritischer Beitrag zur CMD ist eine gestörte Stickoxid (NO) -Produktion, die für die Gefäßfunktion wesentlich ist. Orale anorganische Nitrat (NO3-) Supplementation bietet eine vielversprechende Strategie, um durch die Umwandlung in Nitrit (NO2-) durch Bakterien im Mund keine Bioverfügbarkeit zu verbessern. NO2- als Vorläufer von NO wirkt, und gibt es unter hypoxischen oder sauren Bedingungen frei, die üblicherweise bei CMD beobachtet werden. Dieser nicht enzymatische Weg umgeht die Grenzen traditioneller Nitrattherapien wie systemische Hypotonie und Nitrattoleranz. Darüber hinaus erleben trotz festgestellter Vorteile der körperlichen Aktivität ~ 60% der ANOCA-Patienten eine durch Training induzierte Angina, eine verringerte Übungstoleranz und eine verminderte Lebensqualität (Lebensqualität). Jüngste Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass Bewegung bei ANOCA -Patienten die Endothelfunktion, endogene Produktion, LVEF und VO2Peak erhöhen kann. Daher kann eine erhöhte Plasma-NO2- durch anorganische Nitrat-Supplementierung die Nichtabgabe verbessern, die körperliche Aktivität fördern, die Fitness und die Lebensqualität in dieser Population verbessern, was wiederum die vaskuläre Endothelgesundheit erhöhen kann.

In der weisen Studie hatten> 50% der Frauen mit Angina minimal oder gar keinen obstruktiven CAD (ANOCA), doch schlechtere Ergebnisse als asymptomatische Frauen. ANOCA beinhaltet verschiedene Mechanismen, einschließlich koronarer mikrovaskulärer Dysfunktion (CMD), endothelialer Dysfunktion und Vasospasmus. Diese Heterogenitäten behindern die Reaktionen auf herkömmliche Behandlungen, wobei die CMD am häufigsten und häufig mit endothelialen Dysfunktionen verbunden ist.

Stickoxid (NO) ist für die koronare mikrovaskuläre Funktion von entscheidender Bedeutung und reguliert die Vasodilatation. In CMD wird die Entkopplung von Bioverfügbarkeit und Endothelstickoxidsynthase (ENOS) die Vasodilatation beeinträchtigt und den oxidativen Stress erhöht. Die Entzündung in CMD verschlimmert die mikrovaskuläre Dysfunktion weiter.

Unsere Gruppe und andere haben anorganische Nitrat (NO3-) Supplementation verwendet, um die Bioverfügbarkeit bei Bedingungen mit Gefäßstörung nicht zu erhöhen. NO3- verringert den Blutdruck, die arterielle Steifheit, den oxidativen Stress und die Entzündung und verbessert gleichzeitig die Gefäß- und Herzfunktion. NO3- wird unter leichten hypoxischen oder sauren Bedingungen auf NO reduziert, die bei CMD häufig sind und die Grenzen langwirksamer Nitrate umgehen. ANOCA-Patienten, eine Bevölkerung mit hohen anfänglichen Funktionsstörungen, kann den größten Nutzen von exogenem NO3- profitieren.

Dr. Allens Labor hat gezeigt, dass die akute NO3-Supplementierung keine Metaboliten erhöht und die Gefäßfunktion nach dem Training erweitert. Unsere vorläufigen Daten bei postmenopausalen Frauen (PMF) deuten auch auf einen Zusammenhang zwischen NO3-Supplementation und reduzierten ET-1- und IL-6-Spiegeln im Vergleich zu PL hin. Die Supplementierung mit NO3-kann den "Lieferpool" von NO erhöhen und die Dysregulation von ET-1 und IL-6 verbessern, wodurch die Gefäßfunktion erhöht wird, was zu einer verbesserten physischen Funktion und Lebensqualität bei Frauen mit CMD führt.

Ansatz:

Dies wird eine ein-sit-doppelblinde, randomisierte Crossover-Pilotstudie sein, um die Auswirkungen von zweimal täglichen 70 ml Rote-Bete-Saft (BTR) (~ 13 mmol Gesamt NO3-/Tag) gegenüber PL (NO3-) bei acht Frauen zu untersuchen. Teilnehmer mit klinisch stabiler CMD (Diagnose <2 durch CMR) werden eingeschrieben. Die Teilnehmer haben Angina- oder äquivalente Symptome und keine Hinweise auf obstruktive epikardiale CAD (Stenosis <50%) durch invasive Katheterisierung oder koronare Computertomographie-Angiographie (CCTA) oder FFR/CT-FR> 0,8 innerhalb der letzten 2 Jahre.

Studienverfahren:

Die Teilnehmer werden eine Berechtigungsuntersuchung durchlaufen und die Zustimmung der Studienkoordinatoren informiert. Nach den Basistests werden die Probanden zufällig entweder ~ 13 mmol NO3- (BTR) oder NO3-Depleted Placebo (PL) über zwei (Morgen- und Nacht) 70-ml-Flaschen Saft (Rüben it, James White Drinks Ltd., Ipswich, UK), erhalten. Nach einer 7 -tägigen Auswaschzeit konsumieren die Teilnehmer die alternative Behandlung (BTR oder PL) für weitere 14 Tage.

Baseline and testing at the end of each treatment allocation will include resting vitals, fasting venous blood draw (for plasma NO3-, NO2-, ET-1, IL-6), vascular function (brachial artery flow-mediated dilation, pulse wave velocity and reflection), exercise economy testing at 2 submaximal cycle workloads, QofL questionnaires (EQ-5D-3L, Duke Activity Status Inventory, Modifizierte Morisky Medicine-Skala, Rose-Dyspnoe-Score und Seattle Angina q) und Stress kardiale MRT (zur Bewertung der Myokardperfusion mithilfe der dynamischen Erstpassbildgebung).