Неорганический нитрат как лечение Anoca: No-Anoca (NO-ANOCA)

Самки с болезнью сердца часто представляют уникальные фенотипы, но недопредставлены в клинических испытаниях. У женщин с стенокардией 40-65% имеют необрушительную болезнь коронарной артерии (ANOCA), часто из-за коронарной микрососудистой дисфункции (CMD), которая составляет ~ 52% случаев ANOCA. CMD ухудшает перфузию миокарда (эндотелиальная и/или неээндотелиальная дисфункция), часто обнаруживается в виде пониженного резерва коронарного потока (CFR). CMD недостаточно диагностируется, несмотря на повышенный риск для основных сердечных событий, и текущие методы лечения для него (например, бета-блокаторы, нитраты длительного действия) могут приносить только предельные выгоды.

Критическим вкладчиком CMD является нарушение производства оксида азота (NO), необходимое для сосудистой функции. Устное неорганическое нитрат (NO3-) добавки предлагает многообещающую стратегию для повышения биодоступности посредством его превращения в нитрит (NO2-) бактериями во рту. NO2- действует как предшественник NO, высвобождая его в гипоксических или кислых условиях, обычно наблюдаемых в CMD. Этот негментативный путь обходит ограничения традиционной нитратной терапии, таких как системная гипотензия и толерантность к нитрату. Более того, несмотря на установленные преимущества физической активности ~ 60% пациентов с ANOCA испытывают вызванную физическими упражнениями стенокардию, снижение толерантности к физической нагрузке и снижение качества жизни (QOL). Последние данные свидетельствуют о том, что физические упражнения могут увеличить функцию эндотелиальной функции, эндогенное производство NO, LVEF и VO2Peak у пациентов с ANOCA. Таким образом, увеличение NO2-no2-в плазме через неорганические добавки нитрата могут повысить доставку, способствовать физической активности, улучшить пригодность и качество жизни в этой популяции, что, в свою очередь, может увеличить здоровье эндотелия сосудов.

В мудром исследовании> 50% женщин с стенокардией имели минимальный или отсутствие обструктивного CAD (ANOCA), но при этом испытывают худшие результаты, чем бессимптомные женщины. ANOCA включает в себя различные механизмы, включая коронарную микрососудистую дисфункцию (CMD), эндотелиальную дисфункцию и вазоспазм. Эти неоднородности препятствуют реакции на традиционные методы лечения, причем CMD является наиболее распространенным и часто связанным с эндотелиальной дисфункцией.

Оксид азота (NO) имеет решающее значение для коронарной микрососудистой функции, регуляции вазодилатации. В CMD снижение отсутствия биодоступности и эндотелиальной оксида азота -синтазы (ENOS) нарушают вазодилатацию и увеличивают окислительный стресс. Воспаление в CMD еще больше усугубляет микрососудистую дисфункцию.

Наша группа и другие использовали добавки неорганического нитрата (NO3-), чтобы увеличить биодоступность в условиях с сосудистой дисфункцией. NO3- Уменьшает артериальное давление, артериальную жесткость, окислительный стресс и воспаление, одновременно улучшая сосудистую и сердечную функцию. NO3- снижается до NO в небольших гипоксических или кислотных условиях, распространенных в CMD, обходя ограничения нитратов длительного действия. Пациенты с ANOCA, популяция с высоким уровнем начальной дисфункции, может получить наибольшую пользу от экзогенного NO3-.

Лаборатория доктора Аллена показала, что острая добавка NO3- не увеличивает метаболиты и увеличивает сосудистую функцию после упражнения. Наши предварительные данные у женщин в постменопаузе (PMF) также предполагают связь между NO3-добавками и снижением уровней ET-1 и IL-6 по сравнению с PL. Дополнение с NO3- может увеличить «пул доставки» NO и улучшить дисрегуляцию ET-1 и IL-6, таким образом, увеличивая сосудистую функцию, что приводит к улучшению физической функции и качеству жизни у женщин с CMD.

Подход:

Это будет однополосное, двойное слепое, рандомизированное перекрестное пилотное исследование, чтобы исследовать эффекты два раза в день 70 мл свекового сока (BTR) (~ 13 ммоль, всего NO3-DAY/DAY) по сравнению с PL (NO3--Depleded) у восьми женщин. Участники с клинически стабильным CMD (диагноз <2 по CMR) будет включена. Участники будут иметь стенокардию или эквивалентные симптомы, и нет никаких признаков обструктивного эпикардиального CAD (стеноз <50%) с помощью инвазивной катетеризации или ангиографии коронарной компьютерной томографии (CCTA) или FFR/CT-FFR> 0,8 в течение предыдущих 2 лет.

Процедуры изучения:

Участники пройдут скрининг и информированное согласие координаторов исследования. После базового тестирования субъекты будут рандомизированы, чтобы принять потребление либо ~ 13 ммоль NO3- (BTR), либо NO3- истощенного плацебо (PL) через два (утро и ночь) 70-мл бутылки сока (Beet It, James White Drinks Ltd., Ipswich, Великобритания) в течение 14 дней. После 7 -дневного периода вымывания участники будут потреблять альтернативную обработку (BTR или PL) в течение дополнительных 14 дней.

Исходная линия и тестирование в конце каждого распределения лечения будет включать в себя жизненные силы покоя, венозное розыгрыш венозной крови (для плазмы NO3-, NO2-, ET-1, IL-6), сосудистой функции (опосредованная потоком плечевой артерии, дилатация, скорость пульсной волны и отражение), тестирование экономики упражнений при 2-м рабочи Шкала Медицины Мориски, оценка одиняющейся розы и стенокардия в Сиэтле и МРТ по стрессу (для оценки перфузии миокарда с использованием динамической визуализации первого прохождения).