Oorganiskt nitrat som en behandling för anoca: ingen anoka (NO-ANOCA)

Kvinnor med hjärtsjukdomar uppvisar ofta unika fenotyper men är underrepresenterade i kliniska studier. Hos kvinnor med angina har 40-65% icke-obstruktiv kranskärlssjukdom (ANOCA), ofta på grund av koronar mikrovaskulär dysfunktion (CMD), som representerar ~ 52% av ANOCA-fall. CMD försämrar myokardiell perfusion (endotelial och/eller icke-endotelial dysfunktion), ofta upptäckt som reducerat koronarflödesreserv (CFR). CMD är underdiagnostiserad trots en förhöjd risk för större hjärthändelser och nuvarande behandlingar för det (t.ex. beta-blockerare, långverkande nitrater) kan endast ge marginella fördelar.

En kritisk bidragsgivare till CMD är nedsatt kväveoxidproduktion (NO), nödvändig för vaskulär funktion. Oral oorganisk nitrat (NO3-) -tillskott erbjuder en lovande strategi för att förbättra ingen biotillgänglighet genom dess omvandling till nitrit (NO2-) av bakterier i munnen. NO2- fungerar som en föregångare till NO och släpper den under hypoxiska eller sura förhållanden som vanligtvis ses i CMD. Denna icke-enzymatiska väg kringgår begränsningarna för traditionella nitratterapier, såsom systemisk hypotension och nitratolerans. Trots etablerade fördelar med fysisk aktivitet upplever dessutom ~ 60% av ANOCA-patienter träningsinducerad angina, minskad träningstolerans och minskad livskvalitet (QOL). Nya bevis tyder emellertid på att träning kan öka endotelfunktionen, endogen NO -produktion, LVEF och VO2Peak hos ANOCA -patienter. Således kan ökad plasma NO2- via oorganisk nitrattillskott kan förbättra ingen leverans, främja fysisk aktivitet, förbättra konditionen och QoL i denna population, vilket i sin tur kan öka vaskulär endotelhälsa.

I den kloka studien hade> 50% av kvinnorna med angina minimal eller ingen obstruktiv CAD (ANOCA), men upplever ändå sämre resultat än asymptomatiska kvinnor. ANOCA involverar olika mekanismer, inklusive koronar mikrovaskulär dysfunktion (CMD), endotelial dysfunktion och vasospasm. Dessa heterogeniteter hindrar svar på traditionella behandlingar, där CMD är den vanligaste och ofta kopplade till endotelial dysfunktion.

Kväveoxid (NO) är avgörande för koronar mikrovaskulär funktion, vilket reglerar vasodilatation. I CMD reduceras ingen biotillgänglighet och endotelial kväveoxidsyntas (ENOS) avkoppling försämrar vasodilatation och ökar oxidativ stress. Inflammation i CMD förvärrar ytterligare mikrovaskulär dysfunktion.

Vår grupp och andra har använt oorganiskt nitrat (NO3-) tillskott för att öka ingen biotillgänglighet under förhållanden med vaskulär dysfunktion. NO3- Minskar blodtrycket, arteriell styvhet, oxidativ stress och inflammation, samtidigt som man förbättrar vaskulär och hjärtfunktion. NO3- reduceras till NO under svaga hypoxiska eller sura förhållanden, vanligt i CMD, och förbi begränsningarna för långverkande nitrater. ANOCA-patienter, en population med de höga nivåerna av initial dysfunktion, kan få mest nytta av exogena NO3-.

Dr. Allens laboratorium har visat att akut NO3-tillskott ökar inga metaboliter och förstärker vaskulärfunktionen efter träning. Våra preliminära data hos postmenopausala kvinnor (PMF) föreslår också en koppling mellan NO3-tillskott och reducerade ET-1- och IL-6-nivåer jämfört med PL. Tillägg med NO3- kan öka "leveranspoolen" för NO och förbättra ET-1 och IL-6-dysreglering, vilket förstärker vaskulär funktion, vilket leder till förbättrad fysisk funktion och livskvalitet hos kvinnor med CMD.

Närma sig:

Detta kommer att vara en enkelplats, dubbelblind, randomiserad crossover-pilotstudie för att undersöka effekterna av två gånger dagligen 70 ml rödbetorjuice (BTR) (~ 13 mmol totalt NO3-/dag) kontra PL (NO3- -utpletad) hos åtta kvinnor. Deltagare med kliniskt stabil CMD (diagnos <2 av CMR) kommer att registreras. Deltagarna kommer att ha angina eller motsvarande symtom, och inga bevis på obstruktiv epikardiell CAD (stenos <50%) genom invasiv kateterisering eller koronartomografi angiografi (CCTA) eller FFR/CT-FFR> 0,8 under de föregående två åren.

Studieförfaranden:

Deltagarna kommer att genomgå behörighetsscreening och informerat samtycke från studiekoordinatorerna. Efter baslinjetestning kommer försökspersoner att randomiseras för att få konsumera antingen m13 mmol NO3- (BTR) eller NO3- uttömd placebo (PL) dagligen via två (Morning and Night) 70 ml flaskor med juice (Bet It, James White Drinks Ltd., Ipswich, UK) i 14 dagar. Efter en 7 -dagars tvättperiod kommer deltagarna att konsumera den alternativa behandlingen (BTR eller PL) i ytterligare 14 dagar.

Baseline and testing at the end of each treatment allocation will include resting vitals, fasting venous blood draw (for plasma NO3-, NO2-, ET-1, IL-6), vascular function (brachial artery flow-mediated dilation, pulse wave velocity and reflection), exercise economy testing at 2 submaximal cycle workloads, QofL questionnaires (EQ-5D-3L, Duke Activity Status Inventory, Modified Morisky Medicine Scale, Rose DyspNea Score och Seattle Angina Q) och stres Cardiac MRI (för att utvärdera myokardiell perfusion med hjälp av dynamisk första-passavbildning).