Nitrato inorganico come trattamento per Anoca: no-anoca (NO-ANOCA)

Le femmine con malattie cardiache presentano spesso fenotipi unici ma sono sottorappresentate negli studi clinici. Nelle femmine con angina, il 40-65% ha una malattia coronarica non ostruttiva (ANOCA), spesso a causa della disfunzione microvascolare coronarica (CMD), che rappresenta ~ 52% dei casi di ANOCA. CMD compromette la perfusione miocardica (disfunzione endoteliale e/o non endoteliale), spesso rilevata come riserva di flusso coronarico ridotto (CFR). La CMD viene diagnosticata nonostante un elevato rischio per i principali eventi cardiaci e gli attuali trattamenti per esso (ad esempio, i beta-bloccanti, i nitrati a lunga durata d'azione) possono conferire solo benefici marginali.

Un contributo fondamentale alla CMD è la produzione di ossido nitrico (NO) alterato, essenziale per la funzione vascolare. L'integrazione di nitrati inorganici orali (NO3-) offre una strategia promettente per non migliorare la biodisponibilità attraverso la sua conversione in nitrito (NO2-) da parte dei batteri in bocca. NO2- agisce come precursore di NO, rilasciandolo in condizioni ipossiche o acide comunemente osservate nella CMD. Questo percorso non enzimatico aggira i limiti delle tradizionali terapie di nitrati, come ipotensione sistemica e tolleranza ai nitrati. Inoltre, nonostante i benefici consolidati dell'attività fisica ~ 60% dei pazienti con ANOCA sperimentano angina indotta dall'esercizio fisico, una ridotta tolleranza all'esercizio e una qualità della vita ridotta (QOL). Prove recenti suggeriscono, tuttavia, che l'esercizio fisico può aumentare la funzione endoteliale, la produzione di NO endogena, LVEF e VO2peak nei pazienti con ANOCA. Pertanto, un aumento del NO2 plasmatico tramite l'integrazione di nitrati inorganici non può migliorare la consegna, promuovere l'attività fisica, migliorare la forma fisica e la QOL in questa popolazione, che a loro volta possono aumentare la salute endoteliale vascolare.

Nello studio saggio,> 50% delle donne con angina avevano CAD minimo o nessun ostruttivo (ANOCA), ma sperimenta risultati peggiori rispetto alle donne asintomatiche. L'ANOCA comporta diversi meccanismi, tra cui la disfunzione microvascolare coronarica (CMD), la disfunzione endoteliale e il vasospasmo. Queste eterogeneità ostacolano le risposte ai trattamenti tradizionali, con CMD il più comune e spesso legato alla disfunzione endoteliale.

L'ossido nitrico (NO) è cruciale per la funzione microvascolare coronarica, regolare la vasodilatazione. Nella CMD, la riduzione della biodisponibilità senza biodisponibilità e l'ossido nitrico sintasi endoteliale (ENOS) disaccoppiano compromette la vasodilatazione e aumenta lo stress ossidativo. L'infiammazione nella CMD aggrava ulteriormente la disfunzione microvascolare.

Il nostro gruppo e altri hanno utilizzato l'integrazione di nitrati inorganici (NO3-) per aumentare la biodisponibilità in condizioni con disfunzione vascolare. NO3- Riduce la pressione sanguigna, la rigidità arteriosa, lo stress ossidativo e l'infiammazione, migliorando al contempo la funzione vascolare e cardiaca. NO3- è ridotto a NO in lievi condizioni ipossiche o acide, comune nella CMD, bypassando i limiti di nitrati ad azione prolungata. I pazienti con ANOCA, una popolazione con alti livelli di disfunzione iniziale, possono ottenere il massimo beneficio dal NO3 esogeno.

Il laboratorio del Dr. Allen ha dimostrato che la supplementazione NO3 acuta non aumenta i metaboliti e aumenta la funzione vascolare post-esercizio. I nostri dati preliminari nelle femmine postmenopausa (PMF) suggeriscono anche un collegamento tra la supplementazione di NO3 e i livelli ridotti di ET-1 e IL-6 rispetto al PL. L'integrazione con NO3- può aumentare il "pool di consegne" di NO e migliorare la disregolazione ET-1 e IL-6, aumentando così la funzione vascolare, portando a una migliore funzione fisica e qualità della vita nelle femmine con CMD.

Approccio:

Questo sarà uno studio pilota crossover randomizzato singolo, in doppio cieco, per studiare gli effetti di 70 ml di succo di barbabietola (BTR) (~ 13 mmol) rispetto a PL (NO3--depleted) in otto femmine. Verranno iscritti i partecipanti con CMD clinicamente stabile (diagnosi <2 di CMR). I partecipanti avranno angina o sintomi equivalenti e nessuna prova di CAD epicardico ostruttivo (stenosi <50%) mediante cateterizzazione invasiva o angiografia a tomografia al computer coronarico (CCTA) o FFR/CT-FFR> 0,8 nei 2 anni precedenti.

Procedure di studio:

I partecipanti subiranno uno screening di ammissibilità e il consenso informato dai coordinatori dello studio. Dopo i test di base, i soggetti saranno randomizzati a ricevere un consumo ∼13 mmol di NO3- (BTR) o NO3-impoveriti placebo (PL) ogni giorno tramite due (mattina e notte) bottiglie di succo da 70 ml (Beet It, James White Drinks Ltd., Ipswich, Regno Unito) per 14 giorni. Dopo un periodo di lavaggio di 7 giorni, i partecipanti consumano il trattamento alternativo (BTR o PL) per altri 14 giorni.

La linea di base e i test alla fine di ciascuna allocazione del trattamento includeranno vitali a riposo, assorbimento del sangue venoso a digiuno (per il plasma NO3-, NO2-, ET-1, IL-6), funzione vascolare (dilatazione del flusso di flusso di arteria brachiale, difficoltà di onda di impulso) Scala di medicina Morisky modificata, punteggio di dispnea rosa e angina Q) e stress magnetico cardiaco (per valutare la perfusione miocardica usando imaging dinamico di primo passaggio).