Nitrato inorgánico como tratamiento para ANOCA: no-anoca (NO-ANOCA)

Las mujeres con enfermedad cardíaca a menudo presentan fenotipos únicos, pero están subrepresentadas en los ensayos clínicos. En las mujeres con angina, 40-65% tienen enfermedad coronaria no obstructiva (ANOCA), a menudo debido a la disfunción microvascular coronaria (CMD), que representa ~ 52% de los casos de ANOCA. La CMD perjudica la perfusión miocárdica (disfunción endotelial y/o no endotelial), a menudo detectada como reserva de flujo coronario reducido (CFR). La CMD no se diagnostica a pesar de un riesgo elevado de eventos cardíacos importantes y los tratamientos actuales para TI (por ejemplo, betabloqueantes, nitratos de acción prolongada) pueden conferir solo beneficios marginales.

Un contribuyente crítico a la CMD es la producción de óxido nítrico (NO) deteriorado, esencial para la función vascular. La suplementación oral de nitrato inorgánico (NO3-) ofrece una estrategia prometedora para mejorar la biodisponibilidad a través de su conversión a nitrito (NO2-) por bacterias en la boca. NO2- actúa como un precursor de NO, liberándolo en condiciones hipóxicas o ácidas comúnmente observadas en CMD. Esta vía no enzimática evita las limitaciones de las terapias tradicionales de nitrato, como la hipotensión sistémica y la tolerancia al nitrato. Además, a pesar de los beneficios establecidos de la actividad física ~ 60% de los pacientes con ANOCA experimentan angina inducida por el ejercicio, reducción de la tolerancia al ejercicio y disminución de la calidad de vida (QOL). La evidencia reciente sugiere, sin embargo, que el ejercicio puede aumentar la función endotelial, la producción endógena de NO, la FEVI y el VO2peak en pacientes con ANOCA. Por lo tanto, el aumento del NO2 en plasma a través de la suplementación con nitrato inorgánico puede mejorar la no entrega, promover la actividad física, mejorar la aptitud y la calidad de vida en esta población, lo que a su vez puede aumentar la salud endotelial vascular.

En el estudio sabio,> 50% de las mujeres con angina tenían CAD mínimo o ninguna CAD obstructiva (ANOCA), pero experimentan peores resultados que las mujeres asintomáticas. ANOCA implica diversos mecanismos, incluida la disfunción microvascular coronaria (CMD), la disfunción endotelial y el vasoespasmo. Estas heterogeneidades obstaculizan las respuestas a los tratamientos tradicionales, siendo la CMD la más común y a menudo vinculada a la disfunción endotelial.

El óxido nítrico (NO) es crucial para la función microvascular coronaria, regulando la vasodilatación. En CMD, la reducción de la biodisponibilidad de NO redujo y el óxido nítrico endotelial sintasa (eNOS) desacoplan la vasodilatación y aumenta el estrés oxidativo. La inflamación en CMD exacerba aún más la disfunción microvascular.

Nuestro grupo y otros han utilizado suplementos inorgánicos de nitrato (NO3-) para aumentar la biodisponibilidad de No Biodapiabilidad en condiciones con disfunción vascular. NO3- disminuye la presión arterial, la rigidez arterial, el estrés oxidativo e inflamación, al tiempo que mejora la función vascular y cardíaca. NO3- se reduce a NO en condiciones hipóxicas o ácidas ligeras, comunes en CMD, sin pasar por las limitaciones de los nitratos de acción prolongada. Los pacientes con ANOCA, una población con altos niveles de disfunción inicial, puede obtener el mayor beneficio del NO3 exógeno.

El laboratorio del Dr. Allen ha demostrado que la suplementación aguda de NO3 no aumenta los metabolitos y aumenta la función vascular posterior al ejercicio. Nuestros datos preliminares en mujeres posmenopáusicas (PMF) también sugieren un vínculo entre la suplementación con NO3 y los niveles reducidos de ET-1 e IL-6 en comparación con PL. La suplementación con NO3- puede aumentar el "grupo de entrega" de NO y mejorar la desregulación ET-1 e IL-6, aumentando así la función vascular, lo que lleva a una mejor función física y la calidad de vida en las mujeres con CMD.

Acercarse:

Este será un estudio piloto cruzado aleatorizado de un solo sitio, doble ciego, para investigar los efectos de dos veces al día 70 ml de jugo de remolacha (BTR) (~ 13 mmol Total No3-/Día) versus PL (NO3-PLETED) en ocho hembras. Se inscribirán los participantes con CMD clínicamente estable (diagnóstico <2 por CMR). Los participantes tendrán angina o síntomas equivalentes, y no hay evidencia de CAD epicárdico obstructivo (estenosis <50%) por cateterismo invasivo o angiografía por tomografía por computadora coronaria (CCTA) o FFR/CT-FFR> 0.8 en los últimos 2 años.

Procedimientos de estudio:

Los participantes se someterán a evaluación de elegibilidad y consentimiento informado por parte de los coordinadores del estudio. Después de las pruebas de referencia, los sujetos serán aleatorizados para recibir el consumo de ∼13 mmol de No3- (BTR) o placebo agotado No3 (PL) diariamente a través de dos botellas de jugo de 70 ml (Beet It, James White Drinks, Ipswich, Reino Unido) durante 14 días. Después de un período de lavado de 7 días, los participantes consumirán el tratamiento alternativo (BTR o PL) durante 14 días adicionales.

Baseline and testing at the end of each treatment allocation will include resting vitals, fasting venous blood draw (for plasma NO3-, NO2-, ET-1, IL-6), vascular function (brachial artery flow-mediated dilation, pulse wave velocity and reflection), exercise economy testing at 2 submaximal cycle workloads, QofL questionnaires (EQ-5D-3L, Duke Activity Status Inventory, Modified Morisky Medicine Scale, Rose Dyspnea Score y Seattle Angina Q), y la resonancia magnética cardíaca de estrés (para evaluar la perfusión miocárdica utilizando imágenes dinámicas de primer paso).