Anorganisch nitraat als een behandeling voor ANOCA: No-Anoca (NO-ANOCA)

Vrouwtjes met hartaandoeningen vertonen vaak unieke fenotypes, maar zijn ondervertegenwoordigd in klinische onderzoeken. Bij vrouwen met angina heeft 40-65% niet-obstructieve kransslagaderziekte (ANOCA), vaak als gevolg van coronaire microvasculaire disfunctie (CMD), die ~ 52% van de ANOCA-gevallen vertegenwoordigt. CMD belemmert myocardiale perfusie (endotheliale en/of niet-endotheliale disfunctie), vaak gedetecteerd als verminderde coronaire stroomreserve (CFR). CMD wordt te weinig gediagnosticeerd ondanks een verhoogd risico voor grote cardiale gebeurtenissen en huidige behandelingen (bijvoorbeeld bètablokkers, langwerkende nitraten) kunnen alleen marginale voordelen opleveren.

Een kritische bijdrage aan CMD is verminderde productie van stikstofoxide (NO), essentieel voor vasculaire functie. Orale anorganisch nitraat (NO3-) suppletie biedt een veelbelovende strategie om geen biologische beschikbaarheid te verbeteren door zijn conversie naar nitriet (NO2-) door bacteriën in de mond. NO2- fungeert als een voorloper van NO en brengt het vrij onder hypoxische of zure aandoeningen die vaak worden gezien in CMD. Deze niet-enzymatische route omzeilt de beperkingen van traditionele nitraattherapieën, zoals systemische hypotensie en nitraattolerantie. Bovendien ervaart ~ 60% van de ANOCA-patiënten, ondanks vastgestelde voordelen van fysieke activiteit, door inspanning geïnduceerde angina, verminderde inspanningstolerantie en verminderde kwaliteit van leven (QOL). Recent bewijs suggereert echter dat lichaamsbeweging de endotheliale functie, endogene NO -productie, LVEF en VO2Peak bij ANOCA -patiënten kan verhogen. Aldus kan een verhoogde plasma NO2- via anorganische nitraatsuppletie geen levering verbeteren, fysieke activiteit bevorderen, de fitness en de kwaliteit van leven in deze populatie verbeteren, wat op zijn beurt de vasculaire endotheliale gezondheid kan verhogen.

In de wijze studie had> 50% van de vrouwen met angina minimale of geen obstructieve CAD (ANOCA), maar ervaart maar slechtere resultaten dan asymptomatische vrouwen. ANOCA omvat verschillende mechanismen, waaronder coronaire microvasculaire disfunctie (CMD), endotheliale disfunctie en vasospasme. Deze heterogeniteiten belemmeren de reacties op traditionele behandelingen, waarbij CMD de meest voorkomende en vaak gekoppeld is aan endotheliale disfunctie.

Stikstofoxide (NO) is cruciaal voor de coronaire microvasculaire functie, die vasodilatie reguleert. In CMD, verminderde geen biologische beschikbaarheid en endotheliale stikstofoxide -synthase (ENOS) ontkoppeling de vaatverwijding en verhoogt de oxidatieve stress. Ontsteking bij CMD verergert de microvasculaire disfunctie verder.

Onze groep en anderen hebben gebruik gemaakt van anorganische nitraat (NO3-) suppletie om geen biologische beschikbaarheid te vergroten in omstandigheden met vasculaire disfunctie. NO3- verlaagt de bloeddruk, arteriële stijfheid, oxidatieve stress en ontsteking, terwijl de vasculaire en hartfunctie wordt verbeterd. NO3- wordt gereduceerd tot NO onder lichte hypoxische of zure omstandigheden, gebruikelijk bij CMD, waardoor de beperkingen van langwerkende nitraten omzeilen. ANOCA-patiënten, een populatie met de hoge niveaus van initiële disfunctie, kunnen het meeste profiteren van exogene NO3-.

Het lab van Dr. Allen heeft aangetoond dat acute NO3-suppletie geen metabolieten verhoogt en de vasculaire functie na de oefening vergroot. Onze voorlopige gegevens bij postmenopauzale vrouwen (PMF) suggereren ook een verband tussen NO3-suppletie en verlaagde ET-1- en IL-6-niveaus in vergelijking met PL. Suppletie met NO3- kan de "leveringspool" van NO verhogen en ET-1 en IL-6-dysregulatie verbeteren, waardoor de vasculaire functie wordt vergroot, wat leidt tot een verbeterde fysieke functie en kwaliteit van leven bij vrouwen met CMD.

Benadering:

Dit zal een single-site, dubbelblinde, gerandomiseerde crossover-pilotstudie zijn om de effecten van tweemaal daags 70 ml bietensap (BTR) (~ 13 mmol totaal NO3-/dag) versus PL (No3- uiteengevallen) bij acht vrouwen te onderzoeken. Deelnemers met klinisch stabiele CMD (diagnose <2 door CMR) zullen worden ingeschreven. Deelnemers hebben angina of gelijkwaardige symptomen en geen bewijs van obstructieve epicardiale CAD (stenose <50%) door invasieve katheterisatie of coronaire computertomografie angiografie (CCTA) of FFR/CT-FRFR> 0.8 in de voorgaande 2 jaar.

Studieprocedures:

Deelnemers zullen in aanmerking komen voor een screening en geïnformeerde toestemming door de studiecoördinatoren. Na baseline-testen worden proefpersonen gerandomiseerd om te ontvangen ofwel ∼13 mmol No3- (BTR) of No3-uitgeputte placebo (PL) dagelijks via twee (ochtend- en nacht) 70 ml flessen sap (Beet It, James White Drinks Ltd., Ipswich, UK) gedurende 14 dagen. Na een uitspoelingsperiode van 7 dagen zullen de deelnemers de alternatieve behandeling (BTR of PL) gedurende nog 14 dagen consumeren.

Baseline and testing at the end of each treatment allocation will include resting vitals, fasting venous blood draw (for plasma NO3-, NO2-, ET-1, IL-6), vascular function (brachial artery flow-mediated dilation, pulse wave velocity and reflection), exercise economy testing at 2 submaximal cycle workloads, QofL questionnaires (EQ-5D-3L, Duke Activity Status Inventory, Modified Morisky medicijnschaal, Rose Dyspneu-score en Seattle Angina Q) en stress-cardiale MRI (om myocardiale perfusie te evalueren met behulp van dynamische first-pass imaging).