Posoudit bezpečnost mitapivat a poskytnout důkaz o konceptu účinnosti léčiva u pacientů s RBC membranopatie nebo CDAII. (SATISFY-CA)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo samice s RBC membranopatií nebo vrozenou dyserytropoetickou anémií typu II (CDAII). Diagnóza musí být geneticky podporována ACMG třídou 3 (VUS), 4 nebo 5 varianty.
2. Věk ≥ 18 let.

3. Průměrná koncentrace hemoglobinu (HB) (průměr nejméně 2 HB měření oddělených minimálně 7 dní během období screeningu) musí být u mužů menší než 13,0 g/dl a pro ženy 11,0 g/dl. Pacienti s průměrným HB> 10,0 g/dl pro muže a ženy musí splňovat alespoň jedno z následujících dalších kritérií:

   1. Splenomegalie (délka ≥12,5 cm)
   2. Únava připisovaná hemolýze
   3. Aktivní hemolýza, jak je vyhodnoceno jedním nebo více z následujících: haptoglobin, bilirubin, LDH, retikulocyty
4. Subjekty musí začít nebo pokračovat v přinejmenším ekvivalentu denního 0,8 mg perorální kyseliny listové po celou dobu studie.

5. Mají dostatečnou funkci orgánů, jak je definováno:

   1. Sérová aspartát aminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN (pokud není zvýšená AST hodnocena vyšetřovatelem jako v důsledku hemolýzy a/nebo depozice jaterního železa) a alanin aminotransferázy (ALT) ≤2,5 × Uln.
   2. Normální nebo zvýšené hladiny bilirubinu v séru. U subjektů se sérem bilirubin> uln musí být zvýšení připsána hemolýze s Gilbertovým syndromem nebo bez něj a nesmí být spojena s choledocholitiázou, cholecystitida, biliární obstrukce nebo hepatocelulární onemocnění zvýšené bilirubin přisuzované hemolýzou s gilbertovým syndromem.
   3. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥ 45 ml/min/1,73 M2 chronickým onemocněním ledvin Epidemiologie spolupráce kreatinin
6. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat všechny studijní postupy po celou dobu studie.
7. U žen s reprodukčním potenciálem proveďte během screeningového období negativní těhotenský test moči nebo séra (den -50 až den -1). Ženy reprodukčního potenciálu jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které podstoupily hysterektomii, bilaterální oophorektomii nebo tubulární okluzi; nebo kteří nebyli přirozeně postmenopauzální (tj. Kdo se vůbec nenstrukoval po dobu nejméně předchozích 12 měsíců před podpisem informovaného souhlasu), nebo mají známou diagnózu hypogonadotropního hypogonadismu.
8. U žen reprodukčního potenciálu buďte abstinentní jako součást jejich obvyklého životního stylu nebo souhlasíte s použitím vysoce účinné metody antikoncepce. Vysoce účinná forma antikoncepce je definována jako kombinovaná (estrogen a progestin obsahující) hormonální antikoncepční prostředky (orální, intravaginální nebo transdermální) spojená s inhibicí ovulace; Hormonální antikoncepční prostředky pouze progestin (orální, injekční nebo implantovatelná) spojená s inhibicí ovulace; Intrauterinní zařízení; Systém uvolňování hormonů uvnitř; Okluze bilaterální trubice; nebo vasektomizovaný partner. Ženy reprodukčního potenciálu využívající hormonální antikoncepci jako vysoce účinnou formu antikoncepce musí také využívat přijatelnou bariérovou metodu, zatímco jsou zapsány do studie a po dobu nejméně 28 dnů po jejich poslední dávce studijního léčiva. Přijatelná metoda bariéry zahrnuje kondomy mužů nebo žen s nebo bez spermicidu a cervikální čepice, membránu nebo houbu se spermicidem.

Kritéria pro vyloučení:

1. Známá historie nedostatku pyruvátové kinázy (snížená aktivita PK nebo dvě patogenní PKLR alely). PK aktivita a testování PKLR není nutné.
2. Přijímání pravidelně naplánované transfuzní terapie krve (RBC) (také nazývaná chronická, profylaktická nebo preventivní transfúze), definovaná jako více než 5 transfúzních epizod v 12měsíčním období až do prvního studijního léčby a/nebo dostávala transfuzi během posledních 3 měsíců před prvním dnem studie.

3. Mít významný zdravotní stav, který prodává nepřijatelné riziko pro účast na studii a/nebo které by mohlo zmást interpretaci údajů o studii. Mezi takové významné zdravotní stavy patří, ale nejsou omezeny na:

   1. Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak> 150 mm Hg nebo diastolický krevní tlak> 90 mm Hg) refrakterní pro lékařské řízení.
   2. Jakákoli historie městnavého srdečního selhání; infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris; hemoragická, embolická nebo trombotická mrtvice; nebo nedávné (<6 měsíců před podpisem informovaného souhlasu) hluboká žilní trombóza; nebo plicní nebo arteriální embolie.
   3. Srdeční dysrhytmie považované za klinicky významné vyšetřovatelem.
   4. Klinicky symptomatická cholelitáza nebo cholecystitida. Předchozí cholecystektomie není vylučující. Subjekty se symptomatickou cholelitiázou nebo cholecystitidou mohou být zachráněny, jakmile je porucha léčena a klinické příznaky se vyřešily.
   5. Historie cholestatické hepatitidy vyvolané lékem.
   6. Těžké přetížení železa, jak bylo vyhodnoceno vyšetřovatelem. To zahrnuje srdeční (např. Klinicky významná zhoršená ejekční frakce levé komory) nebo jaterní (např. Fibróza, cirhóza).
   7. Mají diagnózu jakékoli jiné vrozené nebo získané krve nebo jakéhokoli jiného hemolytického procesu, s výjimkou mírné aloimunizace, v důsledku transfuzní terapie.

   G. Pozitivní test na HBSAG nebo HCVAB se známkami aktivní infekce viru hepatitidy B nebo C. Subjekty s hepatitidou C mohou být zachráněny po přijetí vhodné léčby hepatitidy C.

   i. Pozitivní test na protilátky HIV -1 nebo -2. j. Aktivní infekce vyžadující použití parenterálních antimikrobiálních látek nebo stupně ≥ 3 závažnosti (na NCI CTCAE) do 2 měsíců před první dávkou studijní léčby.

   k. Diabetes mellitus považoval za špatnou kontrolu vyšetřovatelem nebo vyžadoval> 3 antidiabetická látka, včetně inzulínu (všechny inzulíny jsou považovány za 1 činidlo); Použití inzulínu sám o sobě není vylučující.

   l. Historie jakékoli primární malignity, s výjimkou: kurativně ošetřeného nemelanomatózního karcinomu kůže; kurativně ošetřený děložní nebo karcinom prsu in situ; nebo jiný primární nádor ošetřený léčebným záměrem, přítomno žádné známé aktivní onemocnění a žádná léčba podávaná během posledních 3 let.

   m. Nestabilní extramedulární hematopoéza, která by mohla představovat riziko bezprostředního neurologického kompromisu.

   n. Těžké jaterní problémy, jako je jaterní fibróza (F3 nebo horší), významná cirhóza nebo nealkoholické mastné onemocnění jater (NASH).

   Ó. Současná nebo nedávná historie psychiatrické poruchy, která by podle názoru vyšetřovatele mohla ohrozit schopnost subjektu spolupracovat s návštěvami a postupy studie.

   str. Porucha užívání alkoholu.

4. jsou v současné době zapsány do další terapeutické klinické studie zahrnující probíhající terapii s jakýmkoli vyšetřovacím nebo uváděným na trh nebo placebem. Účast na studiích registru je povolena.

5. Vystavení jakémukoli vyšetřovacímu léku, zařízení nebo postupu do 5 poločasů nebo 3 měsíců (podle toho, co je delší) k první dávce studijní léčby.

6. Měl jakoukoli předchozí léčbu aktivátorem pyruvátové kinázy.

7. Mějte předchozí transplantaci kostní dřeně nebo kmenových buněk.

8. jsou v současné době těhotné nebo kojení nebo plánují otěhotnět během studie.

9. Mějte historii hlavní chirurgické chirurgie do 6 měsíců před podpisem informovaného souhlasu. Všimněte si, že postupy, jako je laparoskopická chirurgie žlučníku, se v tomto kontextu nepovažují za hlavní.

10. v současné době dostávají léky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 a silné induktory CYP3A4, které nebyly před první dávkou studijní léčby zastaveny po dobu nejméně 5 dnů nebo časového rámce ekvivalentu 5 poločasů (podle toho, co je delší).

11. v současné době dostávají hematopoetická stimulační látka (např. Erytropoetiny, granulocytové kolonie stimulující faktory, trombopoietiny), která nebyla zastavena po dobu nejméně 28 dnů před první dávkou studijní léčby.

12. Known allergy to mitapivat or its excipients (microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, sodium stearyl fumarate, and mannitol) or history of acute allergic reaction to drugs characterized by acute hemolytic anemia, drug-induced liver injury, anaphylaxis, rash of erythema multiforme type or Stevens-Johnson syndrome, cholestatic hepatitida nebo jiné závažné klinické projevy.

13. U mužů a žen s reprodukčním potenciálem: neochota být abstinentní nebo používat dvojnásobnou antikoncepci během zkušebního období.

14. V současné době dostávají bylinné nebo stravovací doplňky, které nebyly stabilní v dávce a přípravě na> 8 týdnů před randomizací.