Per valutare la sicurezza di Mitapivat e fornire la prova del concetto di efficacia del farmaco in pazienti con membranopatie RBC o CDAII. (SATISFY-CA)

Criteri di inclusione:

1. Maschio o femmina con membranopatia RBC o anemia diserytropoietica congenita di tipo II (CDAII). La diagnosi deve essere supportata geneticamente da una variante ACMG Class 3 (VUS), 4 o 5.
2. Età ≥18 anni.

3. La concentrazione media di emoglobina (Hb) (media di almeno 2 misurazioni HB separate da un minimo di 7 giorni durante il periodo di screening) deve essere inferiore a 13,0 g/dL per maschi e 11,0 g/dL per le femmine. I pazienti con Hb medio> 10,0 g/dl per maschi e femmine devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri aggiuntivi:

   1. Splenomegalia (lunghezza ≥12,5 cm)
   2. Fatica attribuita all'emolisi
   3. Emolisi attiva valutata da una o più dei seguenti: aptoglobina, bilirubina, LDH, reticolociti
4. I soggetti devono iniziare o continuare a prendere almeno l'equivalente di acido folico orale di 0,8 mg giornaliero per la durata dello studio.

5. Hanno una funzione di organi adeguati, come definito da:

   1. Aspartato sierico aminotransferasi (AST) ≤2,5 × ULN (a meno che l'aumento AST non sia valutato dallo investigatore a causa dell'emolisi e/o della deposizione di ferro epatico) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × Uln.
   2. Livelli normali o elevati di bilirubina sierica. Nei soggetti con bilirubina sierica> Uln, l'elevazione deve essere attribuita all'emolisi con o senza la sindrome di Gilbert e non deve essere associata alla coledocolitiasi, alla colecistite, all'ostruzione biliare o alla malattia epatocellulare elevata di bililirubina attribuita attribuita all'emolisi con o senza la sindrome di Gilbert non è esclusiva.
   3. Tasso di filtrazione glomerulare stimata ≥45 ml/min/1,73 M2 da parte della collaborazione cronica di epidemiologia della malattia renale creatinina
6. Sii disposto e in grado di dare il consenso informato scritto e rispettare tutte le procedure di studio per la durata dello studio.
7. Per le donne con potenziale riproduttivo, avere un test di gravidanza di gravidanza negativa o siero durante il periodo di screening (giorno da -50 al giorno -1). Le donne di potenziale riproduttivo sono definite come donne sessualmente mature che non hanno subito un'isterectomia, ooforectomia bilaterale o occlusione tubo; o che non sono stati naturalmente in postmenopausa (cioè che non hanno affatto mestruato per almeno i precedenti 12 mesi prima di firmare il consenso informato) o ha una diagnosi nota di ipogonadismo ipogonadotropico.
8. Per le donne con potenziale riproduttivo, essere astinenti come parte del loro solito stile di vita o accettare di utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace. Una forma altamente efficace di contraccezione è definita come contraccettivi ormonali combinati (estrogeni e progestinici) (orali, endovaginali o transdermici) associati all'inibizione dell'ovulazione; Contraccettivi ormonali solo progestinici (orali, iniettabili o impiantabili) associati all'inibizione dell'ovulazione; dispositivo intrauterino; sistema di rilascio di ormoni intrauterini; occlusione del tubo bilaterale; o partner vasectomizzato. Le donne di potenziale riproduttivo che utilizzano la contraccezione ormonale come forma di contraccezione altamente efficace devono anche utilizzare un metodo di barriera accettabile mentre si iscrive allo studio e per almeno 28 giorni dopo la loro ultima dose di farmaco dello studio. Un metodo di barriera accettabile include preservativi maschili o femminili con o senza spermicidi e tappo cervicale, diaframma o spugna con lo spermicida.

Criteri di esclusione:

1. Storia nota di carenza di piruvato chinasi (riduzione dell'attività PK o due alleli PKLR patogeni). Non sono richiesti attività di PK e test PKLR.
2. Ricevere una terapia trasfusionale di sangue regolarmente programmata (RBC) (anche definita trasfusione cronica, profilattica o preventiva), definita come oltre 5 episodi di trasfusione nel periodo di 12 mesi fino al primo giorno di trattamento dello studio e/o hanno ricevuto una trasfusione negli ultimi 3 mesi prima del primo giorno di trattamento dello studio.

3. Avere una condizione medica significativa che conferisce un rischio inaccettabile alla partecipazione allo studio e/o che potrebbe confondere l'interpretazione dei dati dello studio. Tali condizioni mediche significative includono, ma non sono limitate a:

   1. Ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica> 150 mm Hg o pressione arteriosa diastolica> 90 mm Hg) refrattaria alla gestione medica.
   2. Qualsiasi storia di insufficienza cardiaca congestizia; infarto miocardico o angina pectoris instabile; ictus emorragico, embolico o trombotico; o recente (<6 mesi prima di firmare il consenso informato) trombosi venosa profonda; o embolia polmonare o arteriosa.
   3. Disritmie cardiache giudicate clinicamente significative dallo investigatore.
   4. Colelitiasi clinicamente sintomatica o colecistite. La colecistectomia precedente non è esclusiva. I soggetti con colelitiasi sintomatica o colecistite possono essere salvati una volta che il disturbo è stato trattato e i sintomi clinici si sono risolti.
   5. Storia di epatite colestatica indotta da farmaci.
   6. Grave sovraccarico di ferro valutato dal ricercatore. Ciò include una frazione di eiezione ventricolare sinistra cardiaca (ad es. Clinicamente significativo) o disfunzione epatica (ad es., Fibrosi, cirrosi).
   7. Avere una diagnosi di qualsiasi altro disturbo del sangue congenito o acquisito o qualsiasi altro processo emolitico, ad eccezione di una lieve immunizzazione, a seguito della terapia trasfusionale.

   G. Test positivo per HBSAG o HCVAB con segni di infezione da virus attivo dell'epatite B o C. I soggetti con epatite C possono essere salvati dopo aver ricevuto un appropriato trattamento dell'epatite C.

   io. Test positivo per anticorpi HIV -1 o -2. J. Infezione attiva che richiede l'uso di agenti antimicrobici parenterali o di grado ≥3 in gravità (per NCI CTCAE) entro 2 mesi prima della prima dose di trattamento dello studio.

   k Il diabete mellito giudicato è sotto scarso controllo da parte dell'investigatore o che richiede> 3 agenti antidiabetici, compresa l'insulina (tutte le insuline sono considerate 1 agente); L'uso di insulina di per sé non è esclusivo.

   l. Storia di qualsiasi malignità primaria, ad eccezione di: carcinoma cutaneo non melanomatoso curato in cura; carcinoma cervicale o mammario curato in situ; o altri tumori primari trattati con intento curativo, nessuna malattia attiva nota e nessun trattamento somministrato negli ultimi 3 anni.

   M. Ematopoiesi extramidollare instabile che potrebbe comportare un rischio di compromesso neurologico imminente.

   N. Gravi problemi epatici come fibrosi epatica (F3 o peggio), cirrosi significativa o malattia epatica grassa non alcolica (NASH).

   o. La storia attuale o recente del disturbo psichiatrico che, secondo l'opinione dell'investigatore, potrebbe compromettere la capacità del soggetto di collaborare con visite e procedure di studio.

   P. Disturbo da uso di alcol.

4. Sono attualmente iscritti a un'altra sperimentazione clinica terapeutica che coinvolge una terapia in corso con qualsiasi prodotto o placebo investigativo o commerciativo. È consentita la partecipazione agli studi di registro.

5. Avere esposizione a qualsiasi farmaco, dispositivo o procedura sperimentali entro 5 emivite o 3 mesi (a seconda di quale sia più lungo) alla prima dose di trattamento dello studio.

6. hanno avuto un trattamento precedente con un attivatore piruvato chinasi.

7. Avere un precedente trapianto di midollo osseo o cellule staminali.

8. Sono attualmente incinte o allattamento o pianificano di rimanere incinta nel corso dello studio.

9. Avere una storia di gravi chirurgia entro 6 mesi prima della firma del consenso informato. Si noti che le procedure come la chirurgia della cistifellea laparoscopica non sono considerate principali in questo contesto.

10. Stanno attualmente ricevendo farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4 e forti induttori del CYP3A4 che non sono stati fermati per una durata di almeno 5 giorni o un periodo di tempo equivalente a 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo) prima della prima dose di trattamento dello studio.

11. stanno attualmente ricevendo agenti stimolanti ematopoietici (ad es. Eritropoietine, fattori stimolanti della colonia di granulociti, trombopoietine) che non sono stati fermati per una durata di almeno 28 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.

12. Known allergy to mitapivat or its excipients (microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, sodium stearyl fumarate, and mannitol) or history of acute allergic reaction to drugs characterized by acute hemolytic anemia, drug-induced liver injury, anaphylaxis, rash of erythema multiforme type or Stevens-Johnson syndrome, Epatite colestatica o altre gravi manifestazioni cliniche.

13. Per gli uomini e le donne con potenziale riproduttivo: riluttanza ad essere astinente o usare la doppia anticoncezione durante il periodo di prova.

14. Stanno attualmente ricevendo integratori a base di erbe o alimentari che non sono stati stabili in dose e preparazione per> 8 settimane prima della randomizzazione.