Aby ocenić bezpieczeństwo Mitapivat i przedstawić dowód koncepcji skuteczności leku u pacjentów z błonami RBC lub CDAII. (SATISFY-CA)

Kryteria włączenia:

1. Mężczyzna lub kobieta z membranopatią RBC lub wrodzoną dyserytropoetyczną niedokrwistość typu II (CDAII). Diagnoza musi być wspierana genetycznie przez wariant ACMG klasy 3 (VUS), 4 lub 5.
2. Wiek ≥18 lat.

3. Średnie stężenie hemoglobiny (HB) (średnia co najmniej 2 pomiary HB oddzielone minimum 7 dni w okresie przesiewowym) musi być mniejsze niż 13,0 g/dl dla mężczyzn i 11,0 g/dl dla kobiet. Pacjenci ze średnim HB> 10,0 g/dl dla mężczyzn i kobiet muszą spełniać co najmniej jedno z następujących dodatkowych kryteriów:

   1. Splenomegalia (długość ≥12,5 cm)
   2. Zmęczenie przypisane hemolizy
   3. Aktywna hemoliza oceniona przez jeden lub więcej z następujących czynności: haptoglobina, bilirubina, LDH, retikulocyty
4. Badani muszą rozpocząć lub kontynuować przyjmowanie co najmniej równoważnego dziennego 0,8 mg doustnego kwasu foliowego na czas badania.

5. Mają odpowiednią funkcję narządów, zgodnie z definicją:

   1. Aminotransferaza asparaginianowa w surowicy (AST) ≤2,5 × URN (chyba że podwyższony AST ocenia się przez badacza jako z powodu hemolizy i/lub osadzania żelaza wątrobowego) i aminotransferazy alaniny (ALT) ≤2,5 × ULN.
   2. Normalne lub podwyższone poziomy bilirubiny w surowicy. U pacjentów z bilirubiną w surowicy> ULN, podwyższenie należy przypisać hemolizy z zespołem Gilberta lub bez i nie może być związane z choleledocholitozą, zapalenie żółciowe, niedrożność żółciowa lub choroba wątrobowokomórkowa podwyższona bilirubina przypisywana hemolizie z hemolizą Gilberta nie jest wyłącznie.
   3. Szacowana szybkość filtracji kłębuszkowej ≥45 ml/min/1,73 M2 przez przewlekłą chorobę nerki Współpraca kreatynina
6. Bądź chętny i możliwy do wyrażania pisemnej świadomej zgody i przestrzegania wszystkich procedur badawczych czasu trwania badania.
7. W przypadku kobiet o potencjale reprodukcyjnym mają negatywny test ciążowy moczu lub w surowicy w okresie badania przesiewowego (dzień -50 do dnia -1). Kobiety o potencjale reprodukcyjnym są definiowane jako kobiety dojrzałe seksualnie, które nie przeszły histerektomii, obustronnej wycięcia wycięcia lub niedrożności jajowodów; lub którzy nie byli naturalnie po menopauzie (tj. którzy w ogóle nie miesiączkowali co najmniej poprzednie 12 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody) lub ma znaną diagnozę hipogonadyzmu hipogonadotropowego.
8. W przypadku kobiet o potencjale reprodukcyjnym bądź abstynentem w ramach ich zwykłego stylu życia lub zgodzić się zastosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Bardzo skuteczna forma antykoncepcji jest zdefiniowana jako połączona (estrogen i progestyna zawierająca) hormonalne środki antykoncepcyjne (doustne, dożylne lub przezskórne) związane z hamowaniem owulacji; Hormonalne środki antykoncepcyjne tylko progestyny ​​(doustne, do wstrzykiwania lub wszczepialne) związane z hamowaniem owulacji; urządzenie wewnątrzmaciczne; System uwalniania hormonów wewnątrzmacicznych; Dustranalna niedrożność rurki; lub wazektomizowany partner. Kobiety potencjału reprodukcyjnego z wykorzystaniem hormonalnej antykoncepcji jako wysoce skutecznej formy antykoncepcji muszą również wykorzystywać metodę dopuszczalnej bariery podczas zapisywania się do badania i przez co najmniej 28 dni po ostatniej dawce leku badanego. Dopuszczalna metoda barierowa obejmuje męskie lub żeńskie prezerwatywy z lub bez spermicydu oraz czapkę szyjną, przeponę lub gąbkę ze spermicydem.

Kryteria wykluczenia:

1. Znana historia niedoboru kinazy pirogronianowej (zmniejszona aktywność PK lub dwa patogenne allele PKLR). Aktywność PK i testy PKLR nie są wymagane.
2. Regularnie zaplanowana terapia transfuzji krwi (RBC) (nazywana również przewlekłą, profilaktyczną lub zapobiegawczą transfuzją), zdefiniowaną jako ponad 5 epizodów transfuzji w okresie 12-miesięcznym do pierwszego dnia leczenia i/lub otrzymało transfuzję w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed pierwszym dniem badania.

3. Mają znaczący stan zdrowia, który stanowi niedopuszczalne ryzyko uczestniczącego w badaniu i/lub które mogą zakłócają interpretację danych z badania. Tak znaczące schorzenia obejmują między innymi:

   1. Słabo kontrolowane nadciśnienie (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi> 150 mm Hg lub rozkurczowe ciśnienie krwi> 90 mm Hg) oporne na leczenie medyczne.
   2. Jakakolwiek historia zastoinowej niewydolności serca; zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa; Udar krwotoczny, zatorowy lub zakrzepowy; lub niedawne (<6 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody) zakrzepicy żylnej; lub zatorowość płucna lub tętnicza.
   3. Dysrytmice serca oceniane jako klinicznie istotne przez badacza.
   4. Klinicznie objawowa cholelitiaza lub zapalenie żółci. Wcześniejsza cholecystektomia nie jest wykluczająca. Badani z objawową cholelitami lub zapaleniem pęcherzyków żółciowych mogą zostać uchylone po leczeniu zaburzenia i rozwiązania objawów klinicznych.
   5. Historia indukowanego przez leki cholestatyczne zapalenie wątroby.
   6. Ciężkie przeciążenie żelaza oceniane przez badacza. Obejmuje to dysfunkcję czynności serca (np., Klinicznie znaczącej upośledzonej frakcji wyrzucania lewej komory) lub wątroby (np. Zwłóknienie, marskość wątroby).
   7. Mieć diagnozę jakiegokolwiek innego wrodzonego lub nabytego zaburzenia krwi lub innego procesu hemolitycznego, z wyjątkiem łagodnej alloimmunizacji, w wyniku terapii transfuzji.

   G. Pozytywny test HBSAG lub HCVAB z oznakami aktywnego zakażenia wirusem wirusa wirusa wątroby typu B lub C. Osoby z zapaleniem wątroby typu C mogą zostać uwzględnione po otrzymaniu odpowiedniego leczenia zapalenia wątroby typu C.

   I. Pozytywny test przeciwciał HIV -1 lub -2. J. Aktywna infekcja wymagająca zastosowania pozajelitowych środków przeciwdrobnoustrojowych lub stopnia ≥3 w nasileniu (na NCI CTCAE) w ciągu 2 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leczenia.

   k. Cukrzyca uznana za słabą kontrolę przez badacz lub wymaganie> 3 środków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny (wszystkie insuliny są uważane za 1 środek); Zastosowanie insuliny per se nie jest wykluczające.

   L. Historia każdego pierwotnego nowotworów złośliwych, z wyjątkiem: leczonych nie-leczonych raku skóry; leczony rak szyjki macicy lub piersi in situ; Lub inny guz pierwotny leczony z intencją leczniczą, brak znanej aktywnej choroby i brak leczenia w ciągu ostatnich 3 lat.

   M. Niestabilna hematopoeza pozaprzewodowa, która może stanowić ryzyko zbliżającego się kompromisu neurologicznego.

   N. Ciężkie problemy wątrobowe, takie jak zwłóknienie wątroby (F3 lub gorsza), znaczna marskość wątroby lub bezalkoholowa choroba wątroby (NASH).

   o. Obecna lub najnowsza historia zaburzeń psychicznych, które zdaniem badacza mogłyby zagrozić zdolności podmiotu do współpracy z wizytami i procedurami badań.

   P. Zaburzenie spożywania alkoholu.

4. są obecnie włączone do innego terapeutycznego badania klinicznego obejmującego trwającą terapię z dowolnym produktem badawczym lub sprzedawanym lub placebo. Udział w badaniach rejestru jest dozwolony.

5. Mają ekspozycję na dowolny lek, urządzenie lub procedurę badawczą w ciągu 5 okresów półtrwania lub 3 miesiące (w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, co jest dłuższe).

6. Miałem wcześniejsze leczenie aktywatorem kinazy pirogronianowej.

7. Mieć wcześniejszy przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych.

8. są obecnie w ciąży, karmią piersią lub planują zajść w ciążę w trakcie badania.

9. Miej historię poważnej operacji w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody. Zauważ, że procedury takie jak laparoskopowa operacja pęcherzyka żółciowego nie są uważane za poważne w tym kontekście.

10. Obecnie otrzymują leki, które są silnymi inhibitorami CYP3A4 i silnymi indukterami CYP3A4, które nie zostały zatrzymane przez co najmniej 5 dni lub ramy czasowe równoważne 5 okresu półtrwania (w zależności od tego, która jest dłuższa) przed pierwszą dawką badania.

11. Obecnie otrzymują czynniki stymulujące hematopoetyczne (np. Erytropoietyny, czynniki stymulujące kolonię granulocytów, trombopoietyny), które nie zostały zatrzymane przez co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką badanego leczenia.

12. Znana alergia na mitapivat lub jej substancje (mikrokrystaliczna celuloza, kroskrrarmelloza sodowa, fumaran stearylowy sodu i mannitol) lub historia ostrej reakcji alergicznej na leki charakteryzujące się ostrą niedokrwistością hemolityczną syndykową, sylistatyczną lekiem, uszkodzenie wątroby, anafyloaksja Zapalenie wątroby lub inne poważne objawy kliniczne.

13. W przypadku mężczyzn i kobiet o potencjale reprodukcyjnym: niechęć do bycia abstynentem lub stosowanie podwójnego antykoncepcji w okresie próbnym.

14. Obecnie otrzymują suplementy ziołowe lub diety, które nie były stabilne w dawce i przygotowania przez> 8 tygodni przed randomizacją.