For å vurdere sikkerheten til mitapivat og gi bevis på konseptet om effektiviteten til stoffet hos pasienter med RBC -membranopatier eller CDAII. (SATISFY-CA)

Inkluderingskriterier:

1. Hann eller kvinne med RBC -membranopati eller medfødt dyserythropoietic anemi type II (CDAII). Diagnose må støttes genetisk av en ACMG -klasse 3 (VUS), 4 eller 5 -variant.
2. Alder ≥ 18 år.

3. Gjennomsnittlig hemoglobin (Hb) konsentrasjon (gjennomsnitt på minst 2 Hb -målinger atskilt med minimum 7 dager under screeningsperioden) må være mindre enn 13,0 g/dL for menn og 11,0 g/dL for kvinner. Pasienter med gjennomsnittlig HB> 10,0 g/dL for menn og kvinner må oppfylle minst ett av følgende tilleggskriterier:

   1. Splenomegali (lengde ≥12,5 cm)
   2. Utmattelse tilskrevet hemolyse
   3. Aktiv hemolyse som evaluert ved ett eller flere av følgende: haptoglobin, bilirubin, LDH, retikulocytter
4. Personer må begynne eller fortsette å ta minst ekvivalent med daglig 0,8 mg oral folsyre i løpet av studien.

5. Har tilstrekkelig organfunksjon, som definert av:

   1. Serum aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN (med mindre den økte AST blir vurdert av etterforskeren som på grunn av hemolyse og/eller leverjernsavsetning) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN.
   2. Normale eller forhøyede nivåer av serum bilirubin. Hos personer med serum bilirubin> uln, må høyden tilskrives hemolyse med eller uten Gilberts syndrom og må ikke være assosiert med koledokolitiasis, kolecystitt, biliær hindring eller hepatocellulær sykdom for å hemolysen.
   3. Estimert glomerulær filtreringshastighet ≥45 ml/min/1,73 M2 av kronisk nyresykdom Epidemiologisamarbeid kreatinin
6. Vær villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke og overholde alle studieprosedyrer under studiens varighet.
7. For kvinner med reproduksjonspotensial, ha en negativ urin- eller serum graviditetstest i løpet av screeningsperioden (dag -50 til dag -1). Kvinner med reproduksjonspotensial er definert som seksuelt modne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi, bilateral oophorektomi eller tubal okklusjon; eller som ikke har vært naturlig postmenopausal (dvs. som ikke har menstruert i det hele tatt i det minste de foregående 12 månedene før signering av informert samtykke), eller har en kjent diagnose av hypogonadotropisk hypogonadisme.
8. For kvinner med reproduktivt potensial, være avholdende som en del av deres vanlige livsstil, eller samtykker i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode. En svært effektiv form for prevensjon er definert som kombinert (østrogen og progestin som inneholder) hormonelle prevensjonsmidler (oral, intravaginal eller transdermal) assosiert med hemming av eggløsning; Progestin-bare hormonelle prevensjonsmidler (orale, injiserbare eller implanterbare) assosiert med hemming av eggløsning; intrauterin enhet; intrauterin hormonfrigjøringssystem; bilateral rør okklusjon; eller vasektomisert partner. Kvinner med reproduktivt potensial ved bruk av hormonell prevensjon som en svært effektiv form for prevensjon må også bruke en akseptabel barriere -metode mens de er påmeldt studien og i minst 28 dager etter deres siste dose studiemedisin. En akseptabel barriere -metode inkluderer mannlige eller kvinnelige kondomer med eller uten sædmord, og livmorhalsen, membran eller svamp med sædcord.

Eksklusjonskriterier:

1. Kjent historie med pyruvatkinasemangel (redusert PK -aktivitet eller to patogene PKLR -alleler). PK -aktivitet og PKLR -testing er ikke nødvendig.
2. Motta regelmessig planlagt blod (RBC) transfusjonsterapi (også kalt kronisk, profylaktisk eller forebyggende transfusjon), definert som mer enn 5 transfusjonsepisoder i 12-månedersperioden frem til den første behandlingen av studien, og/eller har fått en transfusjon i løpet av tre månedene før den første studiedagen.

3. Ha en betydelig medisinsk tilstand som gir en uakseptabel risiko for å delta i studien, og/eller som kan forvirre tolkning av studiedataene. Slike betydelige medisinske tilstander inkluderer, men er ikke begrenset til:

   1. Dårlig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk> 150 mm Hg eller diastolisk blodtrykk> 90 mm Hg) ildfast mot medisinsk behandling.
   2. Enhver historie med kongestiv hjertesvikt; hjerteinfarkt eller ustabil angina pectoris; hemoragisk, embolisk eller trombotisk hjerneslag; eller nyere (<6 måneder før signering av informert samtykke) dyp venøs trombose; eller lunge- eller arteriell emboli.
   3. Hjertedysrytmier bedømt som klinisk signifikant av etterforskeren.
   4. Klinisk symptomatisk kolelithiasis eller kolecystitt. Tidligere kolecystektomi er ikke ekskluderende. Personer med symptomatisk kolelithiasis eller kolecystitt kan bli beskrevet når lidelsen har blitt behandlet og kliniske symptomer har løst.
   5. Historie med medikamentindusert kolestatisk hepatitt.
   6. Alvorlig overbelastning av jern som evaluert av etterforskeren. Dette inkluderer hjerte (f.eks. Klinisk signifikant nedsatt venstre ventrikulær utkastingsfraksjon) eller lever (f.eks. Fibrose, skrumplever) dysfunksjon.
   7. Ha en diagnose av annen medfødt eller ervervet blodlidelse eller annen hemolytisk prosess, bortsett fra mild allo-immunisering, som en konsekvens av transfusjonsterapi.

   g. Positiv test for HBSAg eller HCVAB med tegn på aktiv hepatitt B eller C -virusinfeksjon. Personer med hepatitt C kan vaskes på nytt etter å ha mottatt passende hepatitt C -behandling.

   jeg. Positiv test for HIV -1 eller -2 antistoffer. j. Aktiv infeksjon som krever bruk av parenterale antimikrobielle midler eller grad ≥3 i alvorlighetsgrad (per NCI CTCAE) innen 2 måneder før den første dosen av studiebehandling.

   k. Diabetes mellitus vurderes å være under dårlig kontroll av etterforskeren eller som krever> 3 antidiabetiske midler, inkludert insulin (alle insuliner regnes som 1 middel); Bruk av insulin per se er ikke ekskluderende.

   l. Historie om enhver primær malignitet, med unntak av: kurativt behandlet ikke-melanomatøs hudkreft; Kurativt behandlet livmorhalsen eller brystkarsinom in situ; eller annen primær tumor behandlet med kurativ intensjon, ingen kjent aktiv sykdom til stede og ingen behandling administrert i løpet av de siste 3 årene.

   m. Ustabil ekstramedullær hematopoiesis som kan utgjøre en risiko for overhengende nevrologisk kompromiss.

   n. Alvorlige leverproblemer som leverfibrose (F3 eller verre), betydelig skrumplever eller alkoholfri fettsykdom (NASH).

   o. Nåværende eller nyere historie med psykiatrisk lidelse som etter etterforskerens mening kan kompromittere emnets evne til å samarbeide med studiebesøk og prosedyrer.

   p. Alkoholbruksforstyrrelse.

4. er for tiden registrert i en annen terapeutisk klinisk studie som involverer pågående terapi med ethvert undersøkelses- eller markedsført produkt eller placebo. Deltakelse i registerstudier er tillatt.

5. Ha eksponering for ethvert undersøkelsesmedisin, enhet eller prosedyre innen 5 halveringstid eller 3 måneder (avhengig av hva som er lengre) til den første dosen av studiebehandlingen.

6. Har hatt noen tidligere behandling med en pyruvatkinaseaktivator.

7. Ha en tidligere benmarg eller stamcelletransplantasjon.

8. er for tiden gravid eller amming eller planlegger å bli gravid i løpet av studien.

9. Ha en historie med større operasjoner innen 6 måneder før du signerer informert samtykke. Merk at prosedyrer som laparoskopisk galleblærekirurgi ikke anses som viktige i denne sammenhengen.

10. mottar for øyeblikket medisiner som er sterke hemmere av CYP3A4 og sterke indusere av CYP3A4 som ikke har blitt stoppet i en varighet på minst 5 dager eller en tidsramme som tilsvarer 5 halveringstid (avhengig av hva som er lengre) før den første dosen av studiebehandlingen.

11. mottar for tiden hematopoietiske stimulerende midler (f.eks. Erytropoietiner, granulocyttkolonistimulerende faktorer, trombopoietiner) som ikke har blitt stoppet i en varighet på minst 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen.

12. Kjent allergi mot mitapivat eller dens hjelpestoffer (mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellose natrium, natrium stearyl fumarat og mannitol) eller historie med akutt allergisk reaksjon på staffen preget av akutt hemolytisk anemi, medikamentindusert leverskade, anyhnon, rash-rash-rash-rash-rash-rash-rash-rash-muleg-indusert medisiner, medisiner, medisiner, medikamentindusert, medisiner, medikamentindusert, medikament, medikament, medisiner,. syndrom, kolestatisk hepatitt eller andre alvorlige kliniske manifestasjoner.

13. For menn og kvinner med reproduktivt potensial: uvillighet til å være avholdende eller bruke dobbel antikonsepsjon i prøveperioden.

14. mottar for øyeblikket urte- eller kosttilskudd som ikke har vært stabile i dose og forberedelser for> 8 uker før randomisering.