Évaluer la sécurité du mitapivat et fournir une preuve de concept de l'efficacité du médicament chez les patients atteints de membranopathies RBC ou CDAII. (SATISFY-CA)

Critères d'inclusion:

1. Mâle ou femelle avec membranopathie RBC ou anémie dysythropoïétique congénitale de type II (CDAII). Le diagnostic doit être soutenu génétiquement par une variante ACMG classe 3 (VUS), 4 ou 5.
2. Âge ≥ 18 ans.

3. La concentration moyenne de l'hémoglobine (HB) (moyenne d'au moins 2 mesures Ho séparées par un minimum de 7 jours la période de dépistage) doit être inférieure à 13,0 g / dL pour les hommes et 11,0 g / dl pour les femmes. Les patients atteints d'Hb moyen> 10,0 g / dL pour les hommes et les femmes doivent répondre au moins l'un des critères supplémentaires suivants:

   1. Splénomégalie (longueur ≥12,5 cm)
   2. Fatigue attribuée à l'hémolyse
   3. Hémolyse active telle que évaluée par un ou plusieurs des éléments suivants: Haptoglobine, Bilirubin, LDH, réticulocytes
4. Les sujets doivent commencer ou continuer à prendre au moins l'équivalent de l'acide folique quotidien de 0,8 mg pour la durée de l'étude.

5. Ont une fonction d'organe adéquate, telle que définie par:

   1. L'aspartate sérique aminotransférase (AST) ≤2,5 × ULN (sauf si l'augmentation de l'AST est évaluée par l'investigateur en raison de l'hémolyse et / ou du dépôt de fer hépatique) et de l'alanine aminotransférase (ALT) ≤2,5 × ULN.
   2. Niveaux normaux ou élevés de bilirubine sérique. Chez les sujets atteints de bilirubine sérique> ULN, l'élévation doit être attribuée à l'hémolyse avec ou sans syndrome de Gilbert et ne doit pas être associée à la cholédocholithiase, à la cholécystite, à l'obstruction biliaire ou à la maladie de l'hépatocellulaire attribuée à l'hémolyse ou à la maladie de Gilbert n'est pas une exclusion.
   3. Taux de filtration glomérulaire estimé ≥45 ml / min / 1,73 M2 par la chronique des maladies rénales épidémiologie collaboration créatinine
6. Soyez disposé et capable de donner un consentement éclairé écrit et de se conformer à toutes les procédures de l'étude pendant la durée de l'étude.
7. Pour les femmes en potentiel de reproduction, passez un test d'urine ou de grossesse sérique négative pendant la période de dépistage (jour -50 au jour -1). Les femmes de potentiel de reproduction sont définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie, d'oophorectomie bilatérale ou d'occlusion tubaire; ou qui n'ont pas été naturellement postménopausiques (c'est-à-dire qui ne se sont pas du tout mensés depuis au moins les 12 mois précédents avant de signaler le consentement éclairé), ou a un diagnostic connu d'hypogonadisme hypogonadotrope.
8. Pour les femmes de potentiel reproducteur, soyez abstinente dans le cadre de leur mode de vie habituel, ou acceptez d'utiliser une méthode de contraception très efficace. Une forme très efficace de contraception est définie comme des contraceptifs hormonaux combinés (œstrogènes et progestatifs) (oral, intravaginal ou transdermique) associé à l'inhibition de l'ovulation; Les contraceptifs hormonaux progestatifs uniquement (oraux, injectables ou implantables) associés à l'inhibition de l'ovulation; dispositif intra-utérine; Système de libération de l'hormone intra-utérine; Occlusion du tube bilatéral; ou partenaire vasectomisé. Les femmes de potentiel reproducteur utilisant la contraception hormonale comme forme de contraception très efficace doivent également utiliser une méthode de barrière acceptable tout en étant inscrite à l'étude et pendant au moins 28 jours après leur dernière dose de médicament à l'étude. Une méthode de barrière acceptable comprend des préservatifs masculins ou féminins avec ou sans spermicide, et un capuchon cervical, un diaphragme ou une éponge avec un spermicide.

Critères d'exclusion:

1. Antécédents connus de carence en pyruvate kinase (diminution de l'activité PK ou deux allèles PKLR pathogènes). L'activité PK et les tests PKLR ne sont pas nécessaires.
2. Recevoir régulièrement la thérapie de transfusion sanguine (RBC) (également appelée transfusion chronique, prophylactique ou préventive), définie comme plus de 5 épisodes de transfusion au cours de la période de 12 mois jusqu'au premier jour de traitement à l'étude, et / ou a reçu une transfusion au cours des 3 derniers mois précédant le premier jour de traitement à l'étude.

3. Ont une condition médicale significative qui confère un risque inacceptable pour participer à l'étude et / ou qui pourrait confondre l'interprétation des données de l'étude. Ces conditions médicales importantes incluent, sans s'y limiter:

   1. Hypertension mal contrôlée (définie comme pression artérielle systolique> 150 mm Hg ou pression artérielle diastolique> 90 mm Hg) Réfractaire à la gestion médicale.
   2. Toute histoire d'insuffisance cardiaque congestive; infarctus du myocarde ou angine de poitrine instable; AVC hémorragique, embolique ou thrombotique; ou récent (<6 mois avant de signaler le consentement éclairé) thrombose veineuse profonde; ou embolie pulmonaire ou artérielle.
   3. Les dysrhythmies cardiaques jugées cliniquement significatives par l'investigateur.
   4. Cholélithiase cliniquement symptomatique ou cholécystite. La cholécystectomie antérieure n'est pas exclusive. Les sujets présentant une cholélithiase ou une cholécystite symptomatique peuvent être sauvés une fois le trouble traité et que les symptômes cliniques ont résolu.
   5. Antécédents d'hépatite cholestatique induite par le médicament.
   6. Surcharge de fer sévère telle que évaluée par l'enquêteur. Cela comprend la fraction d'éjection ventriculaire gauche cardiaque (par exemple, à affaiblir cliniquement significative) ou une dysfonction hépatique (par exemple, fibrose, cirrhose).
   7. Avoir un diagnostic de tout autre trouble sanguin congénital ou acquis ou tout autre processus hémolytique, à l'exception de l'allo-immunisation légère, en conséquence de la thérapie transfusionnelle.

   g. Test positif pour HBSAG ou HCVAB avec des signes d'infection active sur le virus de l'hépatite B ou C. Les sujets atteints d'hépatite C peuvent être sauvés après avoir reçu un traitement approprié de l'hépatite C.

   je. Test positif pour les anticorps VIH-1 ou -2. j. Infection active nécessitant l'utilisation d'agents antimicrobiens parentéraux ou de grade ≥3 en gravité (par NCI CTCAE) dans les 2 mois précédant la première dose de traitement de l'étude.

   k. Le diabète sucré jugé sous contrôle médiocre par l'enquêteur ou nécessitant> 3 agents antidiabétiques, y compris l'insuline (toutes les insulines sont considérées comme un agent); L'utilisation de l'insuline en soi n'est pas une exclusion.

   l. Antécédents de toute tumeur maligne primaire, à l'exception de: cancer de la peau non mélanomateux traité curative; Carcinome cervical ou mammaire traité en curative in situ; ou d'autres tumeurs primaires traitées avec une intention curative, aucune maladie active connue présente et aucun traitement administré au cours des 3 dernières années.

   m. Hématopoïèse extramédullaire instable qui pourrait présenter un risque de compromis neurologique imminent.

   n. Des problèmes hépatiques graves tels que la fibrose hépatique (F3 ou pire), une cirrhose significative ou une maladie hépatique non alcoolique (NASH).

   o L'histoire actuelle ou récente de troubles psychiatriques qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la capacité du sujet de coopérer avec les visites et procédures d'étude.

   p. Trouble de la consommation d'alcool.

4. Sont actuellement inscrits à un autre essai clinique thérapeutique impliquant une thérapie continue avec tout produit recherché ou commercialisé ou placebo. La participation aux études de registre est autorisée.

5. Ayez une exposition à tout médicament, dispositif ou procédure d'enquête dans les 5 demi-vies ou 3 mois (selon les plus longues) à la première dose de traitement de l'étude.

6. Ont subi un traitement antérieur avec un activateur de pyruvate kinase.

7. Avoir une greffe de moelle osseuse ou des cellules souches antérieures.

8. Sont actuellement enceintes ou allaitent ou prévoient de devenir enceintes au cours de l'étude.

9. Avoir des antécédents de chirurgie majeure dans les 6 mois avant de signer le consentement éclairé. Notez que les procédures telles que la chirurgie laparoscopique de la vésicule biliaire ne sont pas considérées comme majeures dans ce contexte.

10. Reçoivent actuellement des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de forts inducteurs du CYP3A4 qui n'ont pas été arrêtés pendant une durée d'au moins 5 jours ou un délai équivalent à 5 demi-vies (selon les plus longues) avant la première dose de traitement d'étude.

11. Reçoivent actuellement des agents de stimulation hématopoïétique (par exemple, les érythropoïétines, les facteurs de stimulation des colonies de granulocytes, les thrombopoïétines) qui n'ont pas été arrêtés pendant une durée d'au moins 28 jours avant la première dose de traitement à l'étude.

12. Allergie connue au mitapivat ou à ses excipients (cellulose microcristalline, croscarmellose sodium, sodium stéaryl fummarate et mannitol) ou antécédents de réaction allergique aiguë aux médicaments caractérisés par une anémie hémolytique aiguë, une lésion du foie induite Hépatite cholestatique ou autres manifestations cliniques graves.

13 Pour les hommes et les femmes de potentiel reproducteur: la réticence à être abstinente ou à utiliser la double anticonception pendant la période d'essai.

14. Reçoivent actuellement des compléments à base de plantes ou alimentaires qui n'ont pas été stables en dose et en préparation pendant> 8 semaines avant la randomisation.