Avaliar a segurança do mitapivat e fornecer prova de conceito de eficácia do medicamento em pacientes com membranopatias de hemácias ou CDAII. (SATISFY-CA)

Critérios de inclusão:

1. Masculino ou feminino com membranopatia de RBC ou anemia diseritropoiética congênita tipo II (CDAII). O diagnóstico deve ser apoiado geneticamente por uma variante ACMG Classe 3 (VUS), 4 ou 5.
2. Idade ≥ 18 anos.

3. Concentração média de hemoglobina (HB) (média de pelo menos 2 medições de Hb separadas por um mínimo de 7 dias o período de triagem durante o período de triagem deve ser inferior a 13,0 g/dL para homens e 11,0 g/dL para mulheres. Pacientes com Hb média> 10,0 g/dL para homens e mulheres devem atender a pelo menos um dos seguintes critérios adicionais:

   1. Esplenomegalia (comprimento ≥12,5 cm)
   2. Fadiga atribuída à hemólise
   3. Hemólise ativa, conforme avaliado por um ou mais dos seguintes: Haptoglobina, Bilirrubina, LDH, Reticulócitos
4. Os indivíduos devem começar ou continuar tomando pelo menos o equivalente a 0,8 mg de ácido fólico diário de 0,8 mg durante a duração do estudo.

5. Tem função de órgão adequada, conforme definido por:

   1. Aspartato sérico aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN (a menos que o aumento da AST seja avaliado pelo investigador devido à hemólise e/ou deposição de ferro hepático) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN.
   2. Níveis normais ou elevados de bilirrubina sérica. In subjects with serum bilirubin > ULN, the elevation must be attributed to hemolysis with or without Gilbert's syndrome and must not be associated with choledocholithiasis, cholecystitis, biliary obstruction, or hepatocellular disease Elevated bilirubin attributed to hemolysis with or without Gilbert's syndrome is not exclusionary.
   3. Taxa estimada de filtração glomerular ≥45 ml/min/1,73 M2 por Epidemiologia da doença renal crônica Creatinina colaboração
6. Esteja disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito e cumprir todos os procedimentos de estudo durante a duração do estudo.
7. Para mulheres de potencial reprodutivo, faça um teste negativo de urina ou gravidez sérica durante o período de triagem (dia -50 ao dia -1). Mulheres de potencial reprodutivo são definidas como mulheres sexualmente maduras que não sofreram uma histerectomia, ooforectomia bilateral ou oclusão tubária; ou que não foram naturalmente na pós -menopausa (ou seja, que não menstruaram pelo menos os 12 meses anteriores ao assinar o consentimento informado), ou têm um diagnóstico conhecido de hipogonadismo hipogotrópico.
8. Para mulheres de potencial reprodutivo, seja abstinente como parte de seu estilo de vida usual ou concorde em usar um método de contracepção altamente eficaz. Uma forma altamente eficaz de contracepção é definida como contraceptivos hormonais combinados (estrogênio e progestina contendo) (orais, intravaginais ou transdérmicos) associados à inibição da ovulação; Contraceptivos hormonais somente de progestina (oral, injetável ou implantável) associados à inibição da ovulação; dispositivo intra -uterino; Sistema de liberação de hormônios intra -uterinos; oclusão bilateral do tubo; ou parceiro vasectomizado. As mulheres de potencial reprodutivo usando contracepção hormonal como uma forma altamente eficaz de contracepção também devem utilizar um método de barreira aceitável enquanto matriculada no estudo e pelo menos 28 dias após a última dose de medicamento de estudo. Um método de barreira aceitável inclui preservativos masculinos ou femininos com ou sem espermicida e tampa cervical, diafragma ou esponja com espermicida.

Critérios de exclusão:

1. História conhecida da deficiência de piruvato quinase (atividade de PK diminuída ou dois alelos patogênicos de PKLR). A atividade da PK e o teste PKLR não são necessários.
2. O recebimento de terapia transfusion de sangue programado regularmente (RBC) (também denominado transfusão crônica, profilática ou preventiva), definida como mais de 5 episódios de transfusão nos 12 meses até o primeiro dia de tratamento de estudo e/ou recebeu uma transfusão nos últimos 3 meses antes do primeiro dia do tratamento de estudo.

3. Tenha uma condição médica significativa que confere um risco inaceitável à participação no estudo e/ou que pode confundir a interpretação dos dados do estudo. Tais condições médicas significativas incluem, mas não estão limitadas a:

   1. Hipertensão mal controlada (definida como pressão arterial sistólica> 150 mm Hg ou pressão arterial diastólica> 90 mm Hg) refratário ao manejo médico.
   2. Qualquer história de insuficiência cardíaca congestiva; infarto do miocárdio ou angina peitoral instável; derrame hemorrágico, embólico ou trombótico; ou recente (<6 meses antes da assinatura da trombose venosa profunda e consentimento informado); ou embolia pulmonar ou arterial.
   3. As disritmias cardíacas julgadas clinicamente significativas pelo investigador.
   4. Colelitíase clinicamente sintomática ou colecistite. A colecistectomia anterior não é excludente. Indivíduos com colelitíase sintomática ou colecistite podem ser redimensionados assim que o distúrbio for tratado e os sintomas clínicos terem resolvido.
   5. História da hepatite colestática induzida por drogas.
   6. Sobrecarga grave de ferro, conforme avaliado pelo investigador. Isso inclui a fração cardíaca (por exemplo, clinicamente significativa fração de ejeção ventricular esquerda) ou hepática (por exemplo, fibrose, cirrose).
   7. Ter um diagnóstico de qualquer outro transtorno sanguíneo congênito ou adquirido ou qualquer outro processo hemolítico, exceto alocimunização leve, como conseqüência da terapia transfusionalmente.

   g. Teste positivo para HBSAG ou HCVAB com sinais de infecção ativa do vírus da hepatite B ou C. Indivíduos com hepatite C podem ser redimensionados após receber o tratamento apropriado da hepatite C.

   eu. Teste positivo para anticorpos HIV -1 ou -2. j. Infecção ativa que requer o uso de agentes antimicrobianos parenterais ou grau ≥3 em gravidade (por NCI CTCAE) dentro de 2 meses antes da primeira dose de tratamento do estudo.

   k. Diabetes mellitus considerado sob mau controle pelo investigador ou exigindo> 3 agentes antidiabéticos, incluindo insulina (todas as insulinas são consideradas 1 agente); O uso de insulina em si não é excludente.

   l. História de qualquer malignidade primária, com exceção de: câncer de pele não melanomatosa tratada curativamente tratada; Carcinoma cervical ou de mama tratado curativamente in situ; ou outro tumor primário tratado com intenção curativa, nenhuma doença ativa conhecida presente e nenhum tratamento administrado nos últimos 3 anos.

   m. Hematopoiese extramedular instável que pode representar um risco de compromisso neurológico iminente.

   n. Problemas hepáticos graves, como fibrose hepática (F3 ou pior), cirrose significativa ou doença hepática gordurosa não alcoólica (NASH).

   o. História atual ou recente do distúrbio psiquiátrico que, na opinião do investigador, poderia comprometer a capacidade do sujeito de cooperar com as visitas e procedimentos do estudo.

   p. Transtorno do uso de álcool.

4. Atualmente, estão inscritos em outro ensaio clínico terapêutico, envolvendo terapia em andamento com qualquer produto ou placebo de investigação ou comercialização. A participação em estudos de registro é permitida.

5. Ter exposição a qualquer medicamento, dispositivo ou procedimento de investigação dentro de 5 meias-vidas ou 3 meses (o que for mais longo) à primeira dose de tratamento de estudo.

6. tiveram algum tratamento prévio com um ativador da piruvato quinase.

7. Tenha uma medula óssea anterior ou transplante de células -tronco.

8. Atualmente, estão grávidas ou amamentando ou planejam engravidar durante o curso do estudo.

9. Tenha um histórico de cirurgia importante dentro de 6 meses antes de assinar o consentimento informado. Observe que procedimentos como cirurgia laparoscópica da vesícula biliar não são considerados maiores nesse contexto.

10. Atualmente, estão recebendo medicamentos que são fortes inibidores do CYP3A4 e fortes indutores do CYP3A4 que não foram interrompidos por um duração de pelo menos 5 dias ou um tempo equivalente a 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose de tratamento de estudo.

11. Atualmente, estão recebendo agentes estimulantes hematopoiéticos (por exemplo, eritropoietinas, fatores estimuladores de colônias de granulócitos, trombopoietinas) que não foram interrompidos por pelo menos 28 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.

12. Known allergy to mitapivat or its excipients (microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, sodium stearyl fumarate, and mannitol) or history of acute allergic reaction to drugs characterized by acute hemolytic anemia, drug-induced liver injury, anaphylaxis, rash of erythema multiforme type or Stevens-Johnson syndrome, Hepatite colestática, ou outras manifestações clínicas graves.

13. Para homens e mulheres de potencial reprodutivo: a falta de vontade de ser abstinente ou usa dupla anticoncepa durante o período do julgamento.

14. Atualmente, estão recebendo suplementos de ervas ou dietéticos que não foram estáveis ​​em dose e preparação para> 8 semanas antes da randomização.