Bewertung der Sicherheit von Mitapivat und zur Erbringung des Konzepts der Wirksamkeit des Arzneimittels bei Patienten mit RBC -Membranopathien oder CDAII. (SATISFY-CA)

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich mit RBC -Membranopathie oder angeborener Dyserythropoetic -Anämie Typ II (CDAII). Die Diagnose muss genetisch durch eine Variante der ACMG -Klasse 3 (VUS), 4 oder 5, unterstützt werden.
2. Alter ≥ 18 Jahre.

3. Die durchschnittliche Hämoglobin (HB) -Konzentration (durchschnittlich von mindestens 2 HB -Messungen, die durch mindestens 7 Tage während der Screening -Periode getrennt sind) muss bei Männern weniger als 13,0 g/dl und für Frauen 11,0 g/dl betragen. Patienten mit durchschnittlich HB> 10,0 g/dl für Männer und Frauen müssen mindestens eines der folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen:

   1. Splenomegalie (Länge ≥12,5 cm)
   2. Müdigkeit, die der Hämolyse zugeschrieben wird
   3. Aktive Hämolyse, wie sie durch ein oder mehrere der folgenden bewertet wurden: Haptoglobin, Bilirubin, LDH, Retikulozyten
4. Die Probanden müssen für die Dauer der Studie beginnen oder weiterhin mindestens das Äquivalent von täglich 0,8 mg oralen Folsäure einnehmen.

5. Haben eine angemessene Organfunktion, wie definiert von:

   1. Serum -Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (es sei denn, der erhöhte AST wird vom Untersucher aufgrund von Hämolyse und/oder Leber -Eisenabscheidung bewertet) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN.
   2. Normale oder erhöhte Spiegel von Serumbilirubin. Bei Probanden mit Serum bilirubin> uln muss die Erhöhung auf Hämolyse mit oder ohne Gilbert -Syndrom zurückgeführt werden und darf nicht mit choledocholithiasis, cholezystitis, biliärer Obstruktion oder Hepatozellulärer Erkrankung erhöhtes Bilirubin zugeschrieben, das der Hämolyse mit oder ohne Gilberts Synzrom zugeschrieben wird.
   3. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 45 ml/min/1,73 M2 von chronischer Nierenerkrankung Epidemiologie Kreatinin Kreatinin
6. Seien Sie bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und alle Studienverfahren für die Dauer der Studie einzuhalten.
7. Bei Frauen mit Fortpflanzungspotential haben während des Screening -Zeitraums einen negativen Urin- oder Serumschwangerschaftstest (Tag -50 bis Tag -1). Frauen mit Fortpflanzungspotential werden als sexuell reife Frauen definiert, die keine Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder Tubenverschluss unterzogen haben; oder die von Natur aus nicht nach der Menopause nicht gewesen sind (d. H. Sie sind mindestens die vorangegangenen 12 Monate vor der Unterzeichnung der Einwilligung nicht mehr Menstruation) oder eine bekannte Diagnose eines Hypogonadotropen -Hypogonadismus aufweist.
8. Für Frauen mit reproduktivem Potenzial, seien Sie im Rahmen ihres üblichen Lebensstils abstinent oder stimmen zu, eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden. Eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung ist definiert als kombinierte (Östrogen- und Progestin -enthaltene) hormonale Kontrazeptiva (oral, intravaginal oder transdermal), die mit der Hemmung des Ovulation assoziiert sind; Nur progestinische hormonelle Kontrazeptiva (oral, injizierbar oder implantierbar) assoziiert mit der Hemmung des Eisprungs; Intrauteriner Gerät; Intrauteriner Hormon -Freisetzungssystem; bilaterale Schlauchverschluss; oder vasektomisierter Partner. Frauen mit Fortpflanzungspotential unter Verwendung hormoneller Empfängnisverhütung als hochwirksame Form der Empfängnisverhütung müssen auch eine akzeptable Barrieremethode anwenden, während sie in die Studie aufgenommen werden, und mindestens 28 Tage nach ihrer letzten Dosis Studienmedikamente. Eine akzeptable Barrieremethode umfasst männliche oder weibliche Kondome mit oder ohne Spermizid sowie Zervixkappe, Zwerchfell oder Schwamm mit Spermizid.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Geschichte des Pyruvatkinase -Mangels (verringerte PK -Aktivität oder zwei pathogene PKLR -Allele). PK -Aktivität und PKLR -Tests sind nicht erforderlich.
2. Die Transfusionstherapie mit regelmäßig geplantem Blut (RBC) (auch als chronisch, prophylaktischer oder vorbeugender Transfusion bezeichnet), definiert als mehr als 5 Transfusionsepisoden im 12-monatigen Zeitraum bis zum ersten Tag der Studienbehandlung und/oder haben innerhalb der letzten 3 Monate vor dem ersten Tag der Studienbehandlung eine Transfusion erhalten.

3. Haben eine signifikante medizinische Erkrankung, die ein inakzeptables Risiko für die Teilnahme an der Studie einräumt und/oder die Interpretation der Studiendaten verwechseln könnte. Solche signifikanten Erkrankungen umfassen, aber nicht beschränkt auf:

   1. Schlecht kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck> 150 mm Hg oder diastolischer Blutdruck> 90 mm Hg) Geremdet gegenüber dem medizinischen Management.
   2. Jede Geschichte der Herzinsuffizienz; Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris; hämorrhagischer, embolischer oder thrombotischer Schlaganfall; oder jüngste (<6 Monate vor der Unterzeichnung einer Einverständniserklärung) tiefe venöse Thrombose; oder Lungen- oder arterielle Embolie.
   3. Herzdysrhythmien wurde vom Forscher als klinisch signifikant beurteilt.
   4. Klinisch symptomatische Cholelithiasis oder Cholezystitis. Die frühere Cholezystektomie ist nicht ausschließend. Probanden mit symptomatischer Cholelithiasis oder Cholezystitis können nach der Behandlung der Störung neu gestaltet werden und klinische Symptome gelöst.
   5. Vorgeschichte von drogeninduzierter cholestatischer Hepatitis.
   6. Schwere Eisenüberladung, wie vom Ermittler bewertet. Dies umfasst kardiale (z. B. klinisch signifikante linksventrikuläre Ejektionsfraktion) oder Leber (z. B. Fibrose, Zirrhose) Dysfunktion.
   7. Diagnostizieren eine andere angeborene oder erworbene Blutkrankheit oder einen anderen hämolytischen Prozess, mit Ausnahme einer leichten Allo-Immunisierung als Folge der Transfusionstherapie.

   G. Positiver Test für HBSAG oder HCVAB mit Anzeichen einer aktiven Hepatitis -B- oder C -Virusinfektion. Probanden mit Hepatitis C können nach Erhalt einer geeigneten Hepatitis -C -Behandlung neu gestaltet werden.

   ich. Positiver Test für HIV -1- oder -2 -Antikörper. J. Aktive Infektion, die die Verwendung parenteraler antimikrobieller Mittel oder Grad ≥3 im Schweregrad (per nci ctcae) innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordert.

   k. Diabetes mellitus, der vom Ermittler unter schlechter Kontrolle beurteilt wurde oder> 3 Antidiabetiker, einschließlich Insulin, benötigt (alle Insuline werden als 1 Wirkstoff angesehen); Die Verwendung von Insulin an sich ist nicht ausschließend.

   l. Vorgeschichte einer primären Malignität, mit Ausnahme von: kurativ behandelter nichtmelanomatischer Hautkrebs; kurativ behandeltes Gebärmutterhals- oder Brustkarzinom in situ; oder ein anderer primärer Tumor, der mit kurativer Absicht behandelt wurde, keine bekannte aktive Erkrankung vorliegt und in den letzten 3 Jahren keine Behandlung verabreicht wurde.

   M. Instabile extramedulläre Hämatopoese, die ein Risiko für bevorstehende neurologische Kompromisse darstellen könnten.

   N. Schwere Leberprobleme wie Leberfibrose (F3 oder schlechter), eine signifikante Zirrhose oder eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NASH).

   O. Aktuelle oder jüngste Geschichte der psychiatrischen Störung, die nach Meinung des Ermittlers die Fähigkeit des Gegenstandes beeinträchtigen könnte, mit Studienbesuchen und -verfahren zusammenzuarbeiten.

   P. Alkoholkonsumstörung.

4. sind derzeit in einer anderen therapeutischen klinischen Studie eingeschrieben, in der eine kontinuierliche Therapie mit Untersuchungen oder vermarktetem Produkt oder Placebo beteiligt ist. Die Teilnahme an Registrierungsstudien ist erlaubt.

5. eine Exposition gegenüber einem Untersuchungsmedikament, Gerät oder Verfahren innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 3 Monaten (je nachdem, was länger ist) zur ersten Dosis der Studienbehandlung.

6. Habe eine vorherige Behandlung mit einem Pyruvatkinase -Aktivator durchgeführt.

7. Haben Sie eine frühere Knochenmark- oder Stammzelltransplantation.

8. sind derzeit schwanger oder stillen oder planen, im Verlauf der Studie schwanger zu werden.

9. Haben Sie innerhalb von 6 Monaten vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung eine große Operation. Beachten Sie, dass Verfahren wie eine laparoskopische Gallenblasenoperation in diesem Zusammenhang nicht als Hauptfach angesehen werden.

10. erhalten derzeit Medikamente, die starke Inhibitoren von CYP3A4 und starke Induktoren von CYP3A4 sind, die vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nicht für eine Dauer von mindestens 5 Tagen oder einem Zeitrahmen entspricht.

11. Sie erhalten derzeit hämatopoetische Stimulationsmittel (z. B. Erythropoietine, Granulozytenkolonie stimulierende Faktoren, Thrombopoietine), die mindestens 28 Tage vor der ersten Untersuchungsdosis für eine Dauer von mindestens 28 Tagen gestoppt wurden.

12. Known allergy to mitapivat or its excipients (microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, sodium stearyl fumarate, and mannitol) or history of acute allergic reaction to drugs characterized by acute hemolytic anemia, drug-induced liver injury, anaphylaxis, rash of erythema multiforme type or Stevens-Johnson syndrome, cholestatic Hepatitis oder andere schwerwiegende klinische Manifestationen.

13. Für Männer und Frauen mit reproduktivem Potenzial: Unwillig, abstinent zu sein oder während der Versuchszeit eine doppelte Antikonzeption zu verwenden.

14. Erhalten Sie derzeit Kräuter- oder Ernährungsmittel, die in der Dosis und der Vorbereitung für> 8 Wochen vor der Randomisierung nicht stabil waren.