Om de veiligheid van Mitapivat te beoordelen en een proof of concept van de werkzaamheid van het medicijn te leveren bij patiënten met RBC -membranopathieën of CDAII. (SATISFY-CA)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijk of vrouwelijk met RBC -membranopathie of aangeboren dyserytropoëtische anemie type II (CDAII). Diagnose moet genetisch worden ondersteund door een ACMG -klasse 3 (VUS), 4 of 5 variant.
2. Leeftijd ≥18 jaar.

3. De gemiddelde hemoglobine (HB) concentratie (gemiddeld van ten minste 2 HB -metingen gescheiden door een minimum van 7 dagen de tijdens screeningperiode) moet minder zijn dan 13,0 g/dl voor mannen en 11,0 g/dl voor vrouwen. Patiënten met een gemiddelde HB> 10,0 g/dl voor mannen en vrouwen moeten voldoen aan ten minste een van de volgende aanvullende criteria:

   1. Splenomegalie (lengte ≥12,5 cm)
   2. Vermoeidheid toegeschreven aan hemolyse
   3. Actieve hemolyse zoals geëvalueerd door een of meer van de volgende: Haptoglobine, Bilirubine, LDH, Reticulocyten
4. Patiënten moeten beginnen of blijven ten minste het equivalent van dagelijkse 0,8 mg orale foliumzuur nemen voor de duur van de studie.

5. Hebben voldoende orgelfunctie, zoals gedefinieerd door:

   1. Serum aspartaat aminotransferase (AST) ≤2,5 × uln (tenzij de verhoogde AST door de onderzoeker wordt beoordeeld als te wijten aan hemolyse en/of hepatische ijzerafzetting) en alanine -aminotransferase (ALT) ≤2,5 × uln.
   2. Normale of verhoogde niveaus van serumbilirubine. Bij proefpersonen met serum bilirubine> uln moet de verhoging worden toegeschreven aan hemolyse met of zonder het syndroom van Gilbert en mag niet worden geassocieerd met choledocholithiasis, cholecystitis, galbevordering of hepatocellulaire ziektegevarieerde bilirubine toegeschreven aan hemolyse met of zonder gilbert's niet uitsluiting.
   3. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥45 ml/min/1.73 M2 door chronische nierziekte Epidemiologie samenwerking Creatinine
6. Wees bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan alle onderzoeksprocedures voor de duur van het onderzoek.
7. Voor vrouwen met reproductief potentieel, heb je een negatieve urine- of serumzwangerschapstest tijdens de screeningperiode (dag -50 tot dag -1). Vrouwen met reproductief potentieel worden gedefinieerd als seksueel volwassen vrouwen die geen hysterectomie, bilaterale oophorectomie of tubale occlusie hebben ondergaan; of die niet van nature postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. die helemaal niet gedurende de voorgaande 12 maanden vóór het ondertekenen van geïnformeerde toestemming) zijn geweest), of een bekende diagnose van hypogonadotrope hypogonadisme heeft.
8. Voor vrouwen met reproductief potentieel, wees u onthouden als onderdeel van hun gebruikelijke levensstijl, of ga akkoord met een zeer effectieve methode van anticonceptie te gebruiken. Een zeer effectieve vorm van anticonceptie wordt gedefinieerd als gecombineerde (oestrogeen en progestine bevattende) hormonale anticonceptiva (orale, intravaginale of transdermale) geassocieerd met remming van ovulatie; alleen progestine hormonale anticonceptiva (mondeling, injecteerbaar of implanteerbaar) geassocieerd met remming van ovulatie; intra -uteriene apparaat; Intra -uteriene hormoonuitkeringssysteem; bilaterale buis occlusie; of vasectomized partner. Vrouwen met reproductief potentieel met behulp van hormonale anticonceptie als een zeer effectieve vorm van anticonceptie moeten ook een acceptabele barrièresmethode gebruiken terwijl ze zijn ingeschreven in het onderzoek en gedurende ten minste 28 dagen na hun laatste dosis studiegeneesmiddelen. Een acceptabele barrièresmethode omvat mannelijke of vrouwelijke condooms met of zonder zaaddommicide en cervicale dop, diafragma of spons met zaaddicide.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende geschiedenis van pyruvaatkinasedeficiëntie (verminderde PK -activiteit of twee pathogene PKLR -allelen). PK -activiteit en PKLR -testen zijn niet vereist.
2. Regelmatig geplande bloed (RBC) transfusietherapie ontvangen (ook chronische, profylactische of preventieve transfusie genoemd), gedefinieerd als meer dan 5 transfusie-episodes in de periode van 12 maanden tot de eerste dag van de studiebehandeling, en/of een transfusie ontvangen binnen de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dag van de studiebehandeling.

3. Een belangrijke medische aandoening hebben die een onaanvaardbaar risico verleent om deel te nemen aan het onderzoek, en/of die de interpretatie van de studiegegevens zou kunnen verwarren. Zulke significante medische aandoeningen omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

   1. Slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk> 150 mm Hg of diastolische bloeddruk> 90 mm Hg) vuurvast voor medisch beheer.
   2. Elke geschiedenis van congestief hartfalen; myocardinfarct of onstabiele angina pectoris; hemorragische, embolische of trombotische beroerte; of recente (<6 maanden voorafgaand aan het ondertekenen van geïnformeerde toestemming) diepe veneuze trombose; of long- of arteriële embolie.
   3. Cardiale dysritmieën beoordeeld als klinisch significant door de onderzoeker.
   4. Klinisch symptomatische cholelithiasis of cholecystitis. Eerdere cholecystectomie is niet uitsluitend. Patiënten met symptomatische cholelithiasis of cholecystitis kunnen worden gereserveerd zodra de aandoening is behandeld en de klinische symptomen zijn opgelost.
   5. Geschiedenis van door geneesmiddelen geïnduceerde cholestatische hepatitis.
   6. Ernstige ijzeroverbelasting zoals geëvalueerd door de onderzoeker. Dit omvat cardiale (bijv. Klinisch significante verminderde verminderde linker ventriculaire ejectiefractie) of hepatische (bijv. Fibrose, cirrose) disfunctie.
   7. Een diagnose hebben van een andere aangeboren of verworven bloedaandoeningen of een ander hemolytisch proces, behalve milde allo-immunisatie, als gevolg van transfusietherapie.

   G. Positieve test voor HBsAg of HCVAB met tekenen van actieve hepatitis B- of C -virusinfectie. Patiënten met hepatitis C kunnen worden gereserveerd na een geschikte hepatitis C -behandeling.

   i. Positieve test voor HIV -1 of -2 antilichamen. J. Actieve infectie die het gebruik van parenterale antimicrobiële middelen of graad ≥3 vereist in de ernst (per NCI CTCAE) binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.

   K. Diabetes mellitus oordeelde door de onderzoeker onder slechte controle of die> 3 antidiabetische middelen vereisen, inclusief insuline (alle insulines worden beschouwd als 1 middel); Het gebruik van insuline op zich is niet uitsluitend.

   l. Geschiedenis van elke primaire maligniteit, met uitzondering van: curatief behandelde niet-melanomateuze huidkanker; curatief behandeld cervicaal of borstcarcinoom in situ; of andere primaire tumor behandeld met curatieve intentie, geen bekende actieve ziekte aanwezig en geen behandeling toegediend in de afgelopen 3 jaar.

   M. Onstabiele extramedullaire hematopoëse die een risico op dreigend neurologisch compromis zou kunnen vormen.

   N. Ernstige leverproblemen zoals leverfibrose (F3 of erger), significante cirrose of niet-alcoholische leververvetting (NASH).

   O. Huidige of recente geschiedenis van de psychiatrische aandoening die naar de mening van de onderzoeker het vermogen van het onderwerp zou kunnen in gevaar brengen samen te werken met studiebezoeken en -procedures.

   P. Alcoholgebruiksstoornis.

4. zijn momenteel ingeschreven in een andere therapeutische klinische studie met voortdurende therapie met enig onderzoek of op de markt gebracht product of placebo. Deelname aan registerstudies is toegestaan.

5. Blootstelling aan een onderzoeksmedicijn, apparaat of procedure binnen 5 halve levensonderhoud of 3 maanden (welke langer is) aan de eerste dosis studiebehandeling.

6. hebben een eerdere behandeling gehad met een pyruvaatkinase -activator.

7. Heb een eerder beenmerg- of stamceltransplantatie.

8. zijn momenteel zwanger of borstvoeding of zijn van plan om in de loop van de studie zwanger te worden.

9. Heb binnen 6 maanden een geschiedenis van grote operatie voorafgaand aan het ondertekenen van geïnformeerde toestemming. Merk op dat procedures zoals laparoscopische galblaaschirurgie in deze context niet als belangrijk worden beschouwd.

10. Ontvangen momenteel medicijnen die sterke remmers van CYP3A4 zijn en sterke inductoren van CYP3A4 die niet zijn gestopt gedurende een duur van ten minste 5 dagen of een tijdsbestek gelijk aan 5 halfwaardetijden (welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.

11. ontvangen momenteel hematopoietische stimulerende middelen (bijv. Erytropoëtinen, granulocytkolonie stimulerende factoren, trombopoëtinen) die niet zijn gestopt gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.

12. Known allergy to mitapivat or its excipients (microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, sodium stearyl fumarate, and mannitol) or history of acute allergic reaction to drugs characterized by acute hemolytic anemia, drug-induced liver injury, anaphylaxis, rash of erythema multiforme type or Stevens-Johnson syndrome, cholestatic Hepatitis of andere ernstige klinische manifestaties.

13. Voor mannen en vrouwen met reproductief potentieel: onwil om zich te onthouden of dubbele anticonceptie te gebruiken tijdens de proefperiode.

14. ontvangen momenteel kruiden- of voedingssupplementen die niet stabiel zijn geweest in dosis en voorbereiding gedurende> 8 weken voorafgaand aan randomisatie.