Оценить безопасность митапивата и предоставить доказательство концепции эффективности препарата у пациентов с мембранопатиями эритроцитов или CDAII. (SATISFY-CA)

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина с мембранопатией RBC или врожденной дисеритропоэтической анемией типа II (CDAII). Диагноз должен генетически поддерживать ACMG класса 3 (VUS), 4 или 5 вариантов.
2. Возраст ≥18 лет.

3. Средняя концентрация гемоглобина (HB) (в среднем по меньшей мере 2 измерения HB, разделенных как минимум 7 дней в течение периода скрининга), должна составлять менее 13,0 г/дл для мужчин и 11,0 г/дл для женщин. Пациенты со средним Hb> 10,0 г/дл для мужчин и женщин должны соответствовать, по крайней мере, один из следующих дополнительных критериев:

   1. Спленомегалия (длина ≥12,5 см)
   2. Усталость, связанная с гемолизом
   3. Активный гемолиз, оцененный по одному или нескольким из следующих: гаптоглобин, билирубин, LDH, ретикулоциты
4. Субъекты должны начинать или продолжать принимать, по крайней мере, эквивалент ежедневного 0,8 мг оральной фолиевой кислоты в течение всего исследования.

5. Иметь достаточную функцию органа, как определено:

   1. Сывороточная аспартат -аминотрансфераза (AST) ≤2,5 × ULN (если исследователь оценивается по увеличению AST, как из -за гемолиза и/или осаждения печени) и аланиновой аминотрансферазы (ALT) ≤2,5 × ULN.
   2. Нормальные или повышенные уровни сывороточного билирубина. У субъектов с сывороточным билирубином> ULN повышение должно быть связано с гемолизом с синдромом Гилберта или не должен быть связан с хологедохолитиазом, холециститом, желчим обструкцией или гепатоцеллюлярным заболеванием, приписываемым билирубину, приписываемому гемолизу или без него, не является декоративным.
   3. Расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥45 мл/мин/1,73 M2 от хронической болезни почек.
6. Будьте готовы и могут дать письменное информированное согласие и соблюдать все процедуры обучения на протяжении всего исследования.
7. Для женщин репродуктивного потенциала проводят отрицательный тест на беременность на моче или сыворотку в течение периода скрининга (день -50 до дня -1). Женщины репродуктивного потенциала определяются как сексуально зрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии, двусторонней оофорэктомии или окклюзии труб; или которые не были естественным образом постменопаузаль (то есть, которые вообще не менструировали, по крайней мере, в течение предыдущих 12 месяцев до подписания информированного согласия), или имеет известный диагноз гипогонадотропного гипогонадизма.
8. Для женщин репродуктивного потенциала, будьте воздержались как часть своего обычного образа жизни или согласитесь использовать высокоэффективный метод контрацепции. Высокоэффективная форма контрацепции определяется как комбинированный (эстроген и прогестин, содержащий) гормональные контрацептивы (оральные, внутривагинальные или трансдермальные), связанные с ингибированием овуляции; Гормональные контрацептивы только для прогестина (оральные, инъецируемые или имплантируемые), связанные с ингибированием овуляции; внутриматочное устройство; внутриутробная система высвобождения гормонов; двусторонняя окклюзия труб; или вазэктомированный партнер. Женщины репродуктивного потенциала, использующие гормональную контрацепцию в качестве высокоэффективной формы контрацепции, также должны использовать приемлемый барьерный метод во время зачисления в исследование и в течение не менее 28 дней после последней дозы учебного препарата. Приемлемый барьерный метод включает в себя мужские или женские презервативы со спермицидом или без спермицида, а также шейную манипуляцию, диафрагму или губку со спермицидом.

Критерии исключения:

1. Известная история дефицита пируваткиназы (снижение активности PK или два патогенных аллеля PKLR). Активность PK и тестирование PKLR не требуются.
2. Прием регулярно запланированная трансфузионная терапия крови (RBC) (также называемая хронической, профилактической или профилактической трансфузией), определяется как более 5 эпизодов переливания в течение 12-месячного периода до первого дня лечения и/или получила трансфузию в течение последних 3 месяцев до первого дня изучения лечения.

3. Иметь значительное заболевание, которое обеспечивает неприемлемый риск участию в исследовании и/или может запутать интерпретацию данных исследования. Такие значительные медицинские условия включают, но не ограничиваются:

   1. Плохо контролируемая гипертония (определяется как систолическое артериальное давление> 150 мм рт. Ст. Или диастолическое артериальное давление> 90 мм рт.
   2. Любая история застойной сердечной недостаточности; инфаркт миокарда или нестабильный стенокардия; геморрагический, эмболический или тромботический ход; или недавний (<6 месяцев до подписания информированного согласия) глубокого венозного тромбоза; или легочная или артериальная эмболия.
   3. Дисритмия сердца, оцениваемые как клинически значимые исследователя.
   4. Клинически симптоматический холелитиаз или холецистит. Предыдущая холецистэктомия не является исключительной. Субъекты с симптоматическим холелитиазом или холециститом могут быть восстановлены после того, как расстройство было пролечено и клинические симптомы разрешены.
   5. История индуцированного наркотиками холестатический гепатит.
   6. Тяжелая перегрузка железа, оцененная исследователем. Это включает в себя сердечную (например, клинически значимое нарушение фракции выброса левого желудочка) или печеночную (например, фиброз, цирроз) дисфункция.
   7. Иметь диагноз любого другого врожденного или приобретенного расстройства крови или любого другого гемолитического процесса, за исключением легкой алло-иммунизации, вследствие трансфузионной терапии.

   глин Положительный тест на HBSAG или HCVAB с признаками активной вирусной инфекции гепатита B или C. Субъекты с гепатитом С могут быть восстановлены после получения соответствующего лечения гепатита С.

   я. Положительный тест на антитела к ВИЧ -1 или -2. Дж. Активная инфекция, требующая применения парентеральных антимикробных агентов или степени ≥3 в тяжесть (на NCI CTCAE) в течение 2 месяцев до первой дозы лечения.

   k. Садительный сахарный диабет считается, что следователь плохо контролирует или требует> 3 антидиабетических агентов, включая инсулин (все инсулины считаются 1 агентом); Использование инсулина как такового не является исключительным.

   л. История любых первичных злокачественных новообразований, за исключением: куроноцитно лечил немеланоматозный рак кожи; Курортивно обработанная шейная или молочная рак in situ; или другая первичная опухоль, обработанная лечебными намерениями, никакого известного активного заболевания и отсутствия лечения, проводящегося в течение последних 3 лет.

   м Нестабильный экстрамедуллярный гематопоэз, который может представлять риск неизбежного неврологического компромисса.

   не Тяжелые проблемы печени, такие как фиброз печени (F3 или хуже), значительный цирроз или неалкогольная жировая болезнь печени (NASH).

   о. Текущая или недавняя история психиатрического расстройства, которая, по мнению исследователя, может поставить под угрозу способность субъекта сотрудничать с учебными посещениями и процедурами.

   п. Беспорядка употребления алкоголя.

4. в настоящее время зачислены в другое терапевтическое клиническое исследование, включающее постоянную терапию с любым исследовательским или продаваемым продуктом или плацебо. Участие в исследованиях реестра разрешено.

5.

6. имели какое -либо предварительное лечение с активатором пируватной киназы.

7. иметь предшествующую пересадку костного мозга или стволовых клеток.

8. в настоящее время беременны, кормят грудью или планируют забеременеть в течение исследования.

9. Иметь историю крупной операции в течение 6 месяцев до подписания информированного согласия. Обратите внимание, что такие процедуры, как лапароскопическая хирургия желчного пузыря, не считаются основными в этом контексте.

10. в настоящее время получают лекарства, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4 и сильными индукторами CYP3A4, которые не были остановлены на продолжительность не менее 5 дней или сроки, эквивалентные 5 полураспадам (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы изучаемого лечения.

11. в настоящее время получают гематопоэтические стимулирующие агенты (например, эритропоэтины, стимулирующие факторы колонии гранулоцитов, тромбопоэтины), которые не были остановлены на продолжительность не менее 28 дней до первой дозы учебного лечения.

12. Known allergy to mitapivat or its excipients (microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, sodium stearyl fumarate, and mannitol) or history of acute allergic reaction to drugs characterized by acute hemolytic anemia, drug-induced liver injury, anaphylaxis, rash of erythema multiforme type or Stevens-Johnson syndrome, cholestatic гепатит или другие серьезные клинические проявления.

13 Для мужчин и женщин репродуктивного потенциала: нежелание быть воздержавшимся или использовать двойную противозаконность в течение испытательного периода.

14. в настоящее время получают травяные или диетические добавки, которые не были стабильными в дозе и подготовке в течение> 8 недель до рандомизации.