At vurdere sikkerheden af ​​Mitapivat og give bevis for begrebet effektivitet af lægemidlet hos patienter med RBC -membranopatier eller CDAII. (SATISFY-CA)

Inkluderingskriterier:

1. Mand eller kvinde med RBC -membranopati eller medfødt dyserythropoietisk anæmi type II (CDAII). Diagnose skal understøttes genetisk af en ACMG -klasse 3 (VUS), 4 eller 5 variant.
2. Alder ≥18 år.

3. Gennemsnitlig hæmoglobin (Hb) -koncentration (gennemsnit på mindst 2 HB -målinger adskilt med mindst 7 dage i løbet af screeningsperioden) skal være mindre end 13,0 g/dL for mænd og 11,0 g/dL for kvinder. Patienter med gennemsnitlig HB> 10,0 g/dL for mænd og kvinder skal opfylde mindst et af følgende yderligere kriterier:

   1. Splenomegaly (længde ≥12,5 cm)
   2. Træthed tilskrevet hæmolyse
   3. Aktiv hæmolyse som evalueret af en eller flere af følgende: Haptoglobin, Bilirubin, LDH, reticulocytter
4. Personer skal starte eller fortsætte med at tage mindst ækvivalenten med daglige 0,8 mg oral folinsyre i undersøgelsens varighed.

5. Har tilstrækkelig organfunktion, som defineret af:

   1. Serum aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × Uln (medmindre den øgede AST vurderes af efterforskeren som på grund af hæmolyse og/eller leverjernaflejring) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × Uln.
   2. Normale eller forhøjede niveauer af serum bilirubin. Hos forsøgspersoner med serum bilirubin> ULN skal højden tilskrives hæmolyse med eller uden Gilberts syndrom og må ikke være forbundet med choledocholithiasis, cholecystitis, galdenobstruktion, eller hepatocellulær sygdom er forhøjet bilirubin, der er tiltrænget til hæmolyse med eller uden gilberts, som ikke er eksklusivt.
   3. Estimeret glomerulær filtreringshastighed ≥45 ml/min/1,73 M2 ved kronisk nyresygdom epidemiologi samarbejdskreatinin
6. Vær villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke og overholde alle undersøgelsesprocedurer i undersøgelsens varighed.
7. For kvinder med reproduktivt potentiale skal du have en negativ urin eller serum graviditetstest i screeningsperioden (dag -50 til dag -1). Kvinder af reproduktivt potentiale defineres som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, bilateral oophorektomi eller tubal okklusion; eller som ikke har været naturligt postmenopausal (dvs. der ikke har menstrueret overhovedet i det mindste i det foregående 12 måneder før underskrivelsen af ​​informeret samtykke) eller har en kendt diagnose af hypogonadotropisk hypogonadisme.
8. For kvinder med reproduktivt potentiale skal du være abstinente som en del af deres sædvanlige livsstil eller blive enige om at bruge en meget effektiv metode til prævention. En meget effektiv form for prævention defineres som kombineret (østrogen og progestin indeholdende) hormonelle prævention (oral, intravaginal eller transdermal) forbundet med inhibering af ægløsning; Progestin-kun hormonelle prævention (oral, injicerbar eller implanterbar) forbundet med inhibering af ægløsning; intrauterin enhed; intrauterin hormonfrigivelsessystem; Bilateralt rør okklusion; eller vasektomiseret partner. Kvinder med reproduktivt potentiale, der bruger hormonel prævention som en meget effektiv form for prævention, skal også anvende en acceptabel barriere -metode, mens de er indskrevet i undersøgelsen og i mindst 28 dage efter deres sidste dosis af studiemedicin. En acceptabel barriere -metode inkluderer mandlige eller kvindelige kondomer med eller uden spermicid og cervikal cap, membran eller svamp med spermicid.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt historie om pyruvatkinasemangel (nedsat PK -aktivitet eller to patogene PKLR -alleler). PK -aktivitet og PKLR -test er ikke påkrævet.
2. Modtagelse af regelmæssigt planlagt blod (RBC) transfusionsterapi (også kaldet kronisk, profylaktisk eller forebyggende transfusion), defineret som mere end 5 transfusionsepisoder i 12-måneders periode op til den første studiebehandling og/eller har modtaget en transfusion inden for de sidste 3 måneder før den første studiebehandling.

3. Har en betydelig medicinsk tilstand, der giver en uacceptabel risiko for at deltage i undersøgelsen, og/eller som kan forvirre fortolkningen af ​​undersøgelsesdataene. Sådanne betydelige medicinske tilstande inkluderer, men er ikke begrænset til:

   1. Dårligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk> 150 mm Hg eller diastolisk blodtryk> 90 mm Hg) ildfast mod medicinsk behandling.
   2. Enhver historie med kongestiv hjertesvigt; Myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris; hæmoragisk, embolisk eller trombotisk slagtilfælde; eller nyere (<6 måneder før underskrivelsen af ​​informeret samtykke) dyb venøs trombose; eller lunge- eller arteriel emboli.
   3. Hjerte dysrytmier bedømt som klinisk signifikant af efterforskeren.
   4. Klinisk symptomatisk cholelithiasis eller cholecystitis. Tidligere cholecystektomi er ikke ekskluderende. Personer med symptomatisk cholelithiasis eller cholecystitis kan genopføres, når lidelsen er blevet behandlet, og kliniske symptomer har løst.
   5. Historie om medikamentinduceret kolestatisk hepatitis.
   6. Alvorlig jernoverbelastning som evalueret af efterforskeren. Dette inkluderer hjerte (f.eks. Klinisk signifikant nedsat venstre ventrikulær ejektionsfraktion) eller lever (f.eks. Fibrose, cirrhose) dysfunktion.
   7. Har en diagnose af enhver anden medfødt eller erhvervet blodforstyrrelse eller enhver anden hæmolytisk proces, undtagen mild allo-immunisering, som en konsekvens af transfusionsterapi.

   g. Positiv test for HBsAg eller HCVAB med tegn på aktiv hepatitis B- eller C -virusinfektion. Personer med hepatitis C kan genopføres efter at have modtaget passende hepatitis C -behandling.

   jeg. Positiv test for HIV -1 eller -2 antistoffer. j. Aktiv infektion, der kræver anvendelse af parenterale antimikrobielle midler eller grad ≥3 i sværhedsgrad (pr. NCI CTCAE) inden for 2 måneder før den første dosis af studiebehandling.

   k. Diabetes mellitus vurderede at være under dårlig kontrol af efterforskeren eller kræve> 3 antidiabetiske midler, herunder insulin (alle insuliner betragtes som 1 middel); Brug af insulin i sig selv er ikke ekskluderende.

   l. Historie om enhver primær malignitet, med undtagelse af: burativt behandlet ikke-melanomatøs hudkræft; Curativt behandlet cervikal eller brystkarcinom in situ; eller anden primær tumor behandlet med helbredende intentioner, ingen kendt aktiv sygdom til stede og ingen behandling indgivet i løbet af de sidste 3 år.

   m. Ustabil ekstramedullær hæmatopoiesis, der kan udgøre en risiko for forestående neurologisk kompromis.

   n. Alvorlige leverproblemer, såsom leverfibrose (F3 eller værre), signifikant cirrhose eller ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NASH).

   o. Nuværende eller nyere historie med psykiatrisk lidelse, der efter efterforskerens mening kan gå på kompromis med emnets evne til at samarbejde med undersøgelsesbesøg og procedurer.

   s. Alkoholforstyrrelsesforstyrrelse.

4. Deltagelse i registreringsdatabaseundersøgelser er tilladt.

5. Har eksponering for ethvert undersøgelsesmedicin, enhed eller procedure inden for 5 halveringstider eller 3 måneder (alt efter hvad der er længere) for den første dosis af studiebehandling.

6. Har haft nogen forudgående behandling med en pyruvatkinaseaktivator.

7. Har en forudgående knoglemarv eller stamcelletransplantation.

8. Er i øjeblikket gravid eller amning eller planlægger at blive gravid i løbet af undersøgelsen.

9. Har en historie med større kirurgi inden for 6 måneder før underskrivelsen af ​​informeret samtykke. Bemærk, at procedurer som laparoskopisk galdeblæreoperation ikke betragtes som større i denne sammenhæng.

10. modtager i øjeblikket medicin, der er stærke hæmmere af CYP3A4 og stærke inducerere af CYP3A4, som ikke er stoppet i en varighed på mindst 5 dage eller en tidsramme svarende til 5 halveringstider (alt efter hvad der er længere) inden den første dosis af undersøgelsesbehandling.

11. Modtager i øjeblikket hæmatopoietiske stimulerende midler (f.eks. Erythropoietiner, granulocytkoloni stimulerende faktorer, thrombopoietiner), som ikke er stoppet i en varighed på mindst 28 dage før den første dosis af studiebehandling.

12. Kendt allergi over for mitapivat eller dets eksipeter Syndrom, kolestatisk hepatitis eller andre alvorlige kliniske manifestationer.

13. For mænd og kvinder med reproduktivt potentiale: uvillighed til at være abstinent eller bruge dobbelt antikonception i prøveperioden.

14. modtager i øjeblikket urte- eller kosttilskud, der ikke har været stabile i dosis og forberedelse i> 8 uger før randomisering.