Evaluar la seguridad de Mitapivat y proporcionar prueba de concepto de la eficacia del medicamento en pacientes con membranopatías de glóbulos rojos o CDAII. (SATISFY-CA)

Criterios de inclusión:

1. Masculino o femenino con membranopatía por glóbulos rojos o anemia disericropoyética congénito tipo II (CDAII). El diagnóstico debe ser apoyado genéticamente por una variante ACMG Clase 3 (VUS), 4 o 5.
2. Edad ≥18 años.

3. La concentración promedio de hemoglobina (Hb) (promedio de al menos 2 mediciones de Hb separadas por un mínimo de 7 días durante el período de detección) debe ser inferior a 13.0 g/dL para hombres y 11.0 g/dL para las mujeres. Los pacientes con HB> 10.0 g/dL promedio para hombres y mujeres deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios adicionales:

   1. Esplenomegalia (longitud ≥12.5 cm)
   2. Fatiga atribuida a la hemólisis
   3. La hemólisis activa evaluada por uno o más de los siguientes: haptoglobina, bilirrubina, LDH, reticulocitos
4. Los sujetos deben comenzar o continuar tomando al menos el equivalente del ácido fólico oral diario de 0.8 mg durante la duración del estudio.

5. Tener una función órgana adecuada, según lo definido por:

   1. Aspartato sérico aminotransferasa (AST) ≤2.5 × Uln (a menos que el investigador evalúe el aumento de AST como debido a la hemólisis y/o deposición de hierro hepático) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2.5 × Uln.
   2. Niveles normales o elevados de bilirrubina sérica. En los sujetos con bilirrubina sérica> uln, la elevación debe atribuirse a la hemólisis con o sin síndrome de Gilbert y no debe asociarse con coledocolitiasis, colecistitis, colección biliar o obstrucción biliar o una enfermedad hepatocelular elevada por bilirrubina atribuida a hemólisis con o sin síndrome de Gilbert no es exclusivo.
   3. Tasa de filtración glomerular estimada ≥45 ml/min/1.73 M2 por colaboración de epidemiología de la enfermedad renal crónica creatinina
6. Esté dispuesto y pueda dar consentimiento informado por escrito y cumplir con todos los procedimientos de estudio durante la duración del estudio.
7. Para las mujeres de potencial reproductivo, tenga una prueba de embarazo de orina o sérica negativa durante el período de detección (día -50 hasta el día -1). Las mujeres de potencial reproductivo se definen como mujeres sexualmente maduras que no han sufrido una histerectomía, ooforectomía bilateral o oclusión tubárica; o que no han sido naturalmente posmenopáusicos (es decir, que no han menstruado en absoluto durante al menos los 12 meses anteriores antes de firmar el consentimiento informado), o tiene un diagnóstico conocido de hipogonadismo hipogonadotrópico.
8. Para las mujeres de potencial reproductivo, sea abstinente como parte de su estilo de vida habitual o acepta utilizar un método de anticoncepción altamente efectivo. Una forma de anticoncepción altamente efectiva se define como anticonceptivos hormonales combinados (estrógenos y progestina) (oral, intravaginal o transdérmico) asociados con la inhibición de la ovulación; Anticonceptivos hormonales solo de progestina (orales, inyectables o implantables) asociados con la inhibición de la ovulación; dispositivo intrauterino; Sistema de liberación de hormona intrauterina; oclusión del tubo bilateral; o socio vasectomizado. Las mujeres de potencial reproductivo que utilizan la anticoncepción hormonal como una forma de anticoncepción altamente efectiva también deben utilizar un método de barrera aceptable mientras se inscriben en el estudio y durante al menos 28 días después de su última dosis de fármaco de estudio. Un método de barrera aceptable incluye condones masculinos o femeninos con o sin espermicida, y tapa cervical, diafragma o esponja con espermicida.

Criterios de exclusión:

1. Historia conocida de deficiencia de piruvato quinasa (disminución de la actividad PK o dos alelos PKLR patógenos). No se requiere actividad PK y pruebas PKLR.
2. Recibiendo terapia de transfusión de sangre programada regularmente (RBC) (también denominada transfusión crónica, profiláctica o preventiva), definida como más de 5 episodios de transfusión en el período de 12 meses hasta el primer día de tratamiento de estudio, y/o ha recibido una transfusión en los últimos 3 meses antes del primer día del tratamiento del estudio.

3. Tener una condición médica significativa que confiera un riesgo inaceptable para participar en el estudio y/o que podría confundir la interpretación de los datos del estudio. Tales condiciones médicas significativas incluyen, entre otros::

   1. Hipertensión mal controlada (definida como presión arterial sistólica> 150 mm Hg o presión arterial diastólica> 90 mm Hg) refractaria al tratamiento médico.
   2. Cualquier historia de insuficiencia cardíaca congestiva; infarto de miocardio o angina inestable pectoris; accidente cerebrovascular hemorrágico, embólico o trombótico; o reciente (<6 meses antes de firmar consentimiento informado) trombosis venosa profunda; o embolia pulmonar o arterial.
   3. Las disitmias cardíacas juzgadas como clínicamente significativas por el investigador.
   4. Colelitiasis o colecistitis clínicamente sintomática. La colecistectomía previa no es excluyente. Los sujetos con colelitiasis o colecistitis sintomática pueden rescatar una vez que el trastorno haya sido tratado y los síntomas clínicos se hayan resuelto.
   5. Historia de hepatitis colestática inducida por fármacos.
   6. Sobrecarga de hierro severa según lo evaluado por el investigador. Esto incluye la fracción de eyección del ventrículo izquierdo de deterioro clínicamente significativo) o la disfunción hepática (p. Ej., Fibrosis, cirrosis).
   7. Tener un diagnóstico de cualquier otro trastorno sanguíneo congénito o adquirido o cualquier otro proceso hemolítico, excepto la aloinmunización leve, como consecuencia de la terapia de transfusión.

   gramo. Prueba positiva para HBSAG o HCVAB con signos de infección activa del virus de la hepatitis B o C. Los sujetos con hepatitis C pueden ser reestructurados después de recibir un tratamiento apropiado para la hepatitis C.

   i. Prueba positiva para anticuerpos VIH -1 o -2. j. Infección activa que requiere el uso de agentes antimicrobianos parenterales o grado ≥3 en gravedad (por NCI CTCAE) dentro de los 2 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

   k. La diabetes mellitus juzgó que está bajo un mal control por parte del investigador o que requiere> 3 agentes antidiabéticos, incluida la insulina (todas las insulinas se consideran 1 agente); El uso de insulina per se no es excluyente.

   l. Historia de cualquier malignidad primaria, con la excepción de: cáncer de piel no melanomatoso tratado curativamente; carcinoma cervical o mama tratado in situ; u otro tumor primario tratado con intención curativa, no hay enfermedad activa conocida y ningún tratamiento administrado durante los últimos 3 años.

   metro. La hematopoyesis extramedular inestable que podría representar un riesgo de compromiso neurológico inminente.

   norte. Problemas hepáticos graves como la fibrosis hepática (F3 o peor), cirrosis significativa o enfermedad hepática grasa no alcohólica (NASH).

   o. Historia actual o reciente de trastorno psiquiátrico que, en opinión del investigador, podría comprometer la capacidad del sujeto a cooperar con las visitas y procedimientos del estudio.

   pag. Trastorno por consumo de alcohol.

4. Actualmente están inscritos en otro ensayo clínico terapéutico que involucra la terapia continua con cualquier producto o placebo de investigación o comercialización. Se permite la participación en estudios de registro.

5. Tener exposición a cualquier medicamento, dispositivo o procedimiento de investigación dentro de 5 vidas medias o 3 meses (lo que sea más largo) a la primera dosis del tratamiento del estudio.

6. Han recibido algún tratamiento previo con un activador de piruvato quinasa.

7. Tener una médula ósea previa o un trasplante de células madre.

8. Actualmente están embarazadas o amamantando o planean quedar embarazadas durante el curso del estudio.

9. Tener antecedentes de cirugía mayor dentro de los 6 meses previos a la firma de consentimiento informado. Tenga en cuenta que los procedimientos como la cirugía de vesícula biliar laparoscópica no se consideran principales en este contexto.

10. Actualmente están recibiendo medicamentos que son inhibidores fuertes de CYP3A4 e inductores fuertes de CYP3A4 que no se han detenido durante una duración de al menos 5 días o un período de tiempo equivalente a 5 vidas medias (lo que es más largo) antes de la primera dosis de tratamiento de estudio.

11. Actualmente están recibiendo agentes estimulantes hematopoyéticos (por ejemplo, eritropoyetinas, factores estimulantes de colonias de granulocitos, trombopoyietinas) que no se han detenido durante una duración de al menos 28 días antes de la primera dosis de tratamiento de estudio.

12. Alergia conocida a Mitapivat o sus excipientes (celulosa microcristalina, crocarmelosa sodio, fumarato de estearilo de sodio y manitol) o historia de reacción alérgica aguda a los medicamentos caracterizados por anemia hemolítica aguda, lesión hídrica inducida Hepatitis colestática u otras manifestaciones clínicas graves.

13. Para hombres y mujeres de potencial reproductivo: falta de voluntad para ser abstinente o usar la doble concepción durante el período de prueba.

14. Actualmente están recibiendo suplementos herbales o dietéticos que no han sido estables en dosis y preparación durante> 8 semanas antes de la aleatorización.